安适利（注射用维布妥昔单抗）

每瓶含有维布妥昔单抗 50 mg。 

复溶后，每 mL 溶液中含有 5 mg 维布妥昔单抗。 

本品为注射用溶液浓缩粉末。

尚不明确 18 岁以下儿童的安全性和疗效。

本说明书描述了在临床研究中观察到的判断为可能由维布妥昔单抗引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

临床研究经验

经典型霍奇金淋巴瘤（研究 SG035-0003）

在一项单臂临床研究的 102 例 cHL 患者中，对维布妥昔单抗进行了研究，推荐起始剂量和给药方案为 1.8 mg/kg，静脉输注给药，每 3 周 1 次。中位治疗持续时间为 9 个周期（范围，1-16）（参见【临床试验】）。

5% 以上的维布妥昔单抗治疗患者发生的导致推迟给药的不良反应为中性粒细胞减少（16%）和周围感觉神经病变（13%）（参见【用法用量】）。20% 的维布妥昔单抗治疗患者发生导致治疗终止的不良反应。在 ≥ 2 例患者发生的导致治疗终止的不良反应包括周围感觉神经病变（6%）和周围运动神经病变（3%）。25% 的维布妥昔单抗治疗患者报告了严重不良反应。最常见的严重不良反应为周围运动神经病变（4%）、腹痛（3%）、肺栓塞（2%）、肺炎（2%）、气胸（2%）、肾盂肾炎（2%）和发热（2%）。

系统性间变性大细胞淋巴瘤（研究 SG035-0004）

一项单臂临床研究中，在 58 例 sALCL 患者中，对维布妥昔单抗进行了研究，其中推荐起始剂量和给药方案为 1.8 mg/kg，静脉输注给药，每 3 周 1 次。中位治疗持续时间为 7 个周期（范围，1-16）（参见【临床试验】）。

5% 以上的维布妥昔单抗治疗患者发生的导致推迟给药的不良反应为中性粒细胞减少（12%）和周围感觉神经病变（7%）（参见【用法用量】）。19% 的维布妥昔单抗治疗患者发生导致治疗终止的不良反应。在 ≥ 2 例患者中发生的导致治疗终止的不良事件为周围感觉神经病变（5%）。41% 的维布妥昔单抗治疗患者报告了严重不良反应。最常见的严重不良反应为感染性休克（3%），室上性心律失常（3%）、四肢疼痛（3%）和尿路感染（3%）。

原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤或蕈样真菌病（研究 C25001）

一项随机、开放标签、多中心临床研究，在 131 例接受过系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或 CD30 阳性蕈样真菌病（MF）患者中，对维布妥昔单抗进行了研究，其中维布妥昔单抗治疗组的推荐起始剂量和给药方案为 1.8 mg/kg，30 分钟以上静脉输注给药，每 3 周 1 次，对照组由医生选择使用以下两种药物之一：甲氨蝶呤 5 至 50 mg 口服每周 1 次或贝沙罗汀 300 mg/m²口服每天 1 次。

131 例入组患者中，128 例患者（66 例使用维布妥昔单抗，62 例接受医生选择的上述两种药物之一）接受至少 1 次研究药物给药。维布妥昔单抗治疗组的中位治疗持续时间为 12 个周期（范围：1-16），而甲氨蝶呤或贝沙罗汀治疗组的中位治疗持续时间分别为 3 个周期（范围：1-16）和 6 个周期（范围：1-16）。维布妥昔单抗治疗组中 24 例患者（36%）接受了 16 个周期治疗，医生的选择治疗组有 5 例（8%）患者接受 16 个周期治疗（参见【临床试验】）。

5% 以上的维布妥昔单抗治疗患者发生的导致推迟给药的不良反应为周围感觉神经病变（15%）和中性粒细胞减少（6%）（参见【用法用量】）。24% 的维布妥昔单抗治疗患者发生导致治疗终止的不良反应。最常见的导致治疗终止的不良反应为周围神经病变（12%）。29% 的维布妥昔单抗治疗患者报告了严重不良反应。最常见的严重不良反应为蜂窝组织炎（3%）和发热（3%）。

免疫原性

与所有治疗性蛋白相同，也有可能产生免疫原性。抗体形成的检出高度依赖于分析的敏感性和特异性。此外，分析检测中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性发生率可能受多种因素的影响，包括检测方法、样本处理、样本采集时间、伴随药物和基础疾病。正因为存在这些原因，故将以下研究中描述的维布妥昔单抗抗体形成率与其他研究中的抗体形成率或其他产品抗体形成率进行比较可能会产生误导。

研究 SG035-0003 和研究 SG035-0004（参见【临床试验】）中 cHL 和 sALCL 患者使用敏感性电化学发光免疫测定法，每 3 周检测 1 次维布妥昔单抗的抗体。这些试验中，约 7% 的患者出现持续阳性抗体（在 2 个以上时间点检测为阳性），30% 的患者出现短暂阳性抗体（在基线后 1 或 2 个时间点检测为阳性）。在具有短暂或持续阳性抗体的所有患者中，抗 brentuximab 抗体直接针对维布妥昔单抗的抗体组分。2 例抗体持续阳性的患者（1%）发生了不良反应，与导致治疗终止的输注反应一致。总体而言，在出现持续阳性抗体的患者中观察到输注相关反应的发生率较高。

对 58 份具有抗维布妥昔单抗抗体短暂或持续阳性的患者的样本进行了检测，检测是否存在中和抗体。这些患者中，62% 的患者至少有 1 份样本为中和抗体阳性。尚不清楚抗维布妥昔单抗抗体对安全性和疗效的影响。

上市后用药经验

以下不良反应是在维布妥昔单抗上市后使用期间确定的。由于这些反应是来自上市后患者的自发报告，患者暴露量是不确定的，因此基本不能可靠的估计这些不良反应的发生频率或确定其与药物暴露的因果关系。

血液及淋巴系统疾病：发热性中性粒细胞减少症。

胃肠道疾病：急性胰腺炎和胃肠道并发症（包括致死性结局）。

肝胆系统疾病：肝毒性，表现为丙氨酸氨基酸转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基酸转移酶（AST）升高。

感染：PML，严重感染和机会性感染。

代谢及营养障碍：高血糖。

呼吸、胸部和纵隔疾病：非感染性肺毒性，包括肺炎，间质性肺病和 ARDS（一些病例具有致死性结局）。

皮肤和皮下组织疾病：Stevens-Johnson 综合征，中毒性表皮坏死松解症，包括致死性结局。

全身性疾病和给药部位情况：外渗相关反应（局部反应包括皮肤发红、疼痛、肿胀、起泡或脱落）。

CD30 是肿瘤坏死因子受体家族的成员。CD30 在 cHL 中的 sALCL 细胞和霍奇金 Reed-Sternberg（HRS）细胞表面表达，在其它 T 细胞淋巴瘤中表达有差异，在健康组织和细胞上表达有限。体外数据提示，CD30-CD30L 结合的信号转导可能影响细胞存活和增殖。 

维布妥昔单抗是一种 ADC。该抗体为抗 CD30 的嵌合 IgG1，小分子 MMAE 是微管破坏剂，MMAE 通过连接物共价结合到抗体上。临床数据显示维布妥昔单抗的抗癌活性是由 ADC 结合到表达 CD30 的细胞上，随后内化 ADC-CD30 复合物，通过蛋白酶切作用释放 MMAE。MMAE 结合微管蛋白，破坏细胞内的微管网络，随后诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。此外，体外数据提供了抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）的证据。

通过 I 期研究和对 314 例患者的数据进行人群药代动力学分析来评估维布妥昔单抗的药代动力学。在所有的临床研究中，维布妥昔单抗均采用静脉输注的方式。

吸收和生物利用度 

通常在输注结束或最接近输注结束的采样时间点可观察到维布妥昔单抗 ADC 的最高浓度。还观察到 ADC 的血清浓度呈多指数性递减，终末半衰期约为 4 至 6 天。暴露量与剂量大致成正比。在每 3 周一次多剂量给药后，观察到 ADC 累积很少或无累积。在 I 期研究中，在 1.8 mg/kg 单次给药后，ADC 的 C_max和 AUC 分别约为 31.98µg/mL 和 79.41µg/mL × 天。 

MMAE 是维布妥昔单抗的主要代谢产物。在 I 期研究中，在 1.8 mg/kgADC 单次给药后，MMAE 的 C_max、AUC 和 T_max中位数分别约为 4.97 ng/mL、37.03 ng/mL × 天和 2.09 天。在维布妥昔单抗多剂量给药后，观察到后续剂量给药后 MMAE 的暴露量降低，约为首剂给药后暴露量的 50% 至 80%。MMAE 主要进一步代谢为具有同等效力的代谢产物；但是，其暴露量比 MMAE 低一个数量级。 因此，不可能对 MMAE 的全身效应产生任何实质作用。 

在第一周期，MMAE 暴露量较高与中性粒细胞绝对数减少有关。

分布 

在体外研究中，MMAE 与人血清血浆蛋白结合率的范围为 68-82%。MMAE 置换高蛋白结合率药物或被高蛋白结合率药物置换的可能性均较小。在体外研究中，MMAE 为 P-gp 底物，但在临床使用浓度上非 P-gp 抑制剂。 

在人体中，ADC 的平均稳态分布容积约为 6-10L。根据人群体 PK 估测，MMAE 的表观分布容积（VM 和 VMP）分别为 7.37L 和 36.4L。

代谢 

据预测，ADC 作为带有循环或消除的氨基酸成份的蛋白质被分解。 

动物和人体的体内研究数据显示，维布妥昔单抗释放 MMAE 后，仅很小比例的 MMAE 发生代谢。尚未在人血浆中检测到 MMAE 代谢产物的水平。至少一种 MMAE 的代谢产物在体外具有活性。 

MMAE 是 CYP3A4 的底物，也可能是 CYP2D6 的底物。体外研究数据表明，MMAE 的主要代谢途径为 CYP3A4/5 氧化。使用人肝脏微粒体进行的体外研究显示，MMAE 在远高于临床使用浓度的条件下仅抑制 CYP3A4/5。MMAE 不会抑制其他同工酶。 

在人肝细胞的原代培养中，MMAE 对各种主要 CYP450 酶均无诱导作用。

排泄 

ADC 通过分解作用而被消除，估计 CL 和半衰期分别为 1.457L/天和 4-6 天。 

MMAE 的消除受 ADC 释放率的限制，通常表观 CL 和半衰期分别为 19.99L/天和 3-4 天。 

在接受 1.8 mg/kg 剂量维布妥昔单抗治疗的患者中进行了药物排泄的研究。 在维布妥昔单抗输注时，约 24% 给药总剂量的 MMAE（ADC 的一部分）在 1 周内由尿液和粪便回收。在回收的 MMAE 中，约 72% 通过粪便回收。少量 MMAE（28%）通过尿液排泄。

特殊人群药代动力学

群体 PK 分析表明基线血清白蛋白浓度是 MMAE 清除的重要协变量。分析显示 MMAE 的清除率在血清白蛋白浓度低于 3.0 g/dL 的患者中比血清白蛋白浓度在正常范围内的患者低 2 倍。

肝损害 

一项研究评价了轻度（Child-Pugh A；n = 1）、中度（Child-Pugh B；n = 5）和重度（Child-Pugh C；n = 1）肝损害患者接受维布妥昔单抗 1.2 mg/kg 给药后维布妥昔单抗和 MMAE 的 PK。与肝功能正常的患者相比，肝损害患者 MMAE 暴露量增加约 2.3 倍（90%CL1.27-4.12 倍）。

肾损害 

一项研究评价了轻度（n = 4）、中度（n = 3）和重度（n = 3）肾损害患者接受维布妥昔单抗 1.2 mg/kg 给药后维布妥昔单抗和 MMAE 的药代动力学。与肾功能正常的患者相比，重度肾损害患者 MMAE 暴露量增加约 1.9 倍（90%CL0.85-4.21 倍）（肌酐清除率<30 mL/min）。在轻度或中度肾损害患者中未观察到任何影响。

老年患者 

通过几项研究来评估维布妥昔单抗的群体药代动力学，包括来自 380 例最高年龄为 87 岁的患者的数据（34 例患者年龄 ≥ 65-<75 和 17 例患者年龄 ≥ 75 岁）。 

研究年龄对药代动力学的影响，发现其并非是一个重要的协变量（参见【用法用量】）。

经典型霍奇金淋巴瘤：研究 SG035-0003

一项关键性、开放、单臂、多中心研究在 102 例患有复发或难治性 cHL 的患者中评估了维布妥昔单抗单药治疗的疗效和安全性。关于基线患者的情况和疾病特征的总结，见表 7。

18 例（18%）患者接受了 16 个周期的维布妥昔单抗治疗，中位周期数是 9（范围从 1 至 16）。

独立审查机构（IRF）根据恶性淋巴瘤缓解修订标准（Cheson，2007）评估了维布妥昔单抗治疗的反应。通过胸部、颈部、腹部和盆腔的螺旋 CT；PET 扫描和临床数据评估了治疗反应。在第 2、4、7、10、13 和 16 周期评估了治疗反应，并在第 4 和 7 周期进行了 PET 扫描。

根据 IRF 评估，客观缓解率（ORR）为 75%（102 例意向性治疗[ITT]组患者中的 76 例），并且 94% 的患者实现肿瘤减小。完全缓解率（CR）为 33%（102 例 ITT 组患者中的 34 例）。中位总生存期（OS）为 40.5 个月（从第一次给药到中位随访时间（至死亡或最后一次联系）为 35.1 个月（范围从 1.8 个月至 72.9 + 个月）。5 年总生存率估计值为 41%（95%CI[31%，51%]）。研究者评估大体与独立审查一致。在治疗的患者中，8 例缓解的患者继续接受了异体干细胞移植。更多疗效结果，见表 8。

一项探索性的患者自身分析显示，SG035-0003 临床研究接受维布妥昔单抗治疗的 cHL 患者中约 64% 的患者无进展生存期（PFS）高于其最近一次的既往治疗，即获得更好的临床获益。

在 35 例（33%）基线患有 B 症状的患者中，27 例（77%）患者从接受维布妥昔单抗治疗开始至 0.7 个月的中位时间时所有 B 症状均得到缓解。

非干细胞移植（SCT）候选患者的 cHL 患者数据：研究 C25007

在既往至少接受一次化疗方案且开始维布妥昔单抗治疗时不适合进行 SCT 或多药化疗的复发或难治性 cHL 患者（n = 60）中进行一项 4 期的单臂研究。治疗周期中位数为 7（范围为 1 至 16 个周期）。患者接受维布妥昔单抗 1.8 mg/kg 给药，每 3 周 1 次。根据 IRF，ITT 人群的客观缓解率（ORR）为 50%（95%CL，37；63%）。7 例患者（12%）曾报告 CR 的最佳总体缓解；23 例患者（38%）报告 PR 的最佳总体缓解。在 30 例患者中，至缓解的中位时间（定义为从首剂给药至最早发生 PR 或 CR 的时间）为 6 周（范围为 5 至 39 周）。至最佳总体缓解的中位时间（定义为从首剂给药至临床最佳 CR 或 PR 缓解的时间）为 11 周（范围为 5 至 60 周）。28 例患者（47%）在接受中位数为 7 个周期（范围为 4-16 个周期）的维布妥昔单抗治疗后继续接受 SCT。未接受后续 SCT 的 32 例患者（53%）也接受了中位数为 7 个周期（范围为 1-16 个周期）的维布妥昔单抗治疗。

在研究的 60 例患者中，49 例患者（82%）接受>1 次既往癌症相关治疗，11 例患者（18%）接受 1 次既往癌症相关治疗。根据 IRF，接受>1 次既往癌症相关治疗的患者的 ORR 为 51%（95%CL[36%，66%]），接受 1 次既往癌症相关治疗的患者的 ORR 为 45%（95%CL[17%，77%]）。接受>1 次既往癌症相关治疗的患者中 6 例患者（12%）报告 CR 的最佳总体缓解；19 例患者（39%）报告 PR 的最佳总体缓解。至于接受 1 次既往癌症相关治疗的患者，1 例患者（9%）报告 CR，4 例患者（36%）报告 PR。在接受>1 次 1 线既往治疗的 49 例患者中，22 例患者（45%）接受后续 SCT；在接受 1 次既往治疗的 11 例患者中，6 例患者（55%）接受后续 SCT。

还收集了 I 期剂量递增和临床药理学研究中的患者（n = 15）以及 NPP 项目中未接受 ASCT 但接受维布妥昔单抗 1.8 mg/kg 每 3 周给药 1 次的复发或难治性 cHL 患者（n = 26）的数据。

基线患者特征显示，在维布妥昔单抗首剂给药前，既往多个化疗方案（中位数为 3 个，范围为从 1 至 7）失败。初次诊断时 59% 的患者患有晚期疾病（III 或 IV 期）。

这些 I 期研究和 NPP 经验的结果表明，在既往未接受 ASCT 的复发或难治性 cHL 患者中，根据研究者评估得出的客观缓解率为 54%，在接受中位数为 5 个周期的维布妥昔单抗治疗后完全缓解率为 22%，说明这些患者达到具有临床意义的缓解。

系统性间变性大细胞淋巴瘤：研究 SG035-0004

在一项开放、单臂、多中心研究中评估维布妥昔单抗单药在 58 例复发或难治性 sALCL 患者的疗效和安全性。关于基线患者的情况和疾病特征的总结，见下列表 9。

自初始 sALCL 诊断至首剂维布妥昔单抗治疗时间的中位值为 16.8 个月。

10 例患者（17%）接受了 16 个周期的治疗；治疗周期数的中位值为 7（范围为 1 至 16）。

独立审查机构（IRF）根据恶性淋巴瘤缓解修订标准（Cheson，2007）评估了维布妥昔单抗治疗的反应。通过胸部、颈部、腹部和盆腔的螺旋 CT；PET 扫描和临床数据评估了治疗反应。在第 2、4、7、10、13 和 16 周期评估了治疗反应，并在第 4 和 7 周期进行了 PET 扫描。

根据 IRF 评估 ORR 为 86%（ITT 汇总 50/58 例患者）。CR 为 59%（ITT 集中 34/58 例患者），97% 的患者实现肿瘤减小（任何程度）。第 5 年时估计的总体生存率为 60%（95%CL：[47%，73%]）。从首剂给药开始的中位观察时间（至死亡或末次联系的时间）为 71.4 个月。研究者评估结果通常和扫描的独立审查结果一致。在接受治疗的患者中，9 例缓解患者接受了异体干细胞移植（SCT），9 例缓解患者接受了自体 SCT。进一步疗效结果，请参见表 10 和图 1。

一项探索性患者自身分析表明在 SG035-0004 的临床研究中，大约有 69% 使用维布妥昔单抗治疗的 sALCL 患者与其最近一次既往治疗时相比，无进展生存期（PFS）更长，即取得更好的临床获益。

在 17 例（29%）基线患有 B 症状的患者中，14 例（82%）患者从使用维布妥昔单抗开始在 0.7 个月的中位时间时所有 B 症状均得到缓解。

原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤或蕈样真菌病：研究 C25001

在一项随机、开放标签、多中心临床试验（C25001）中，研究了维布妥昔单抗在既往经系统治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或蕈样真菌病（MF）患者中的疗效。共有 131 例患者以 1：1 的比例随机分配接受维布妥昔单抗，1.8 mg/kg，30 分钟以上静脉输注给药，每 3 周 1 次治疗或医生选择的甲氨蝶呤（5-50 mg，口服给药，每周 1 次）或贝沙罗汀（300 mg/m²，口服给药，每日 1 次）。按照基线疾病诊断（MF 或 pcALCL）进行随机分层。对于接受维布妥昔单抗治疗的患者，最多可接受 16 个周期（21 天为 1 个周期）治疗，每 3 周 1 次；对于对照组的患者，最多可接受 48 周治疗。

本研究入组患者为既往接受放疗或系统治疗，且有 1 次活检提示 CD30 表达 ≥ 10% 的 pcALCL 患者；以及既往接受过系统治疗，且有至少 2 处单独病变皮肤活检，至少 1 次活检提示 CD30 表达 ≥ 10% 的 MF 患者。

随机入组 131 例患者（维布妥昔单抗治疗组 66 例，医生选择治疗组 65 例）。疗效结果基于 128 例患者（每组 64 例患者，至少 1 次 CD30 表达 ≥ 10% 的活检）。在 128 例患者中，患者年龄范围为 22-83 岁（中位数，60 岁），其中 55% 为男性，85% 为白人。患者既往接受过中位 4 种系统性治疗方案（范围，0-15），包括既往接受过中位 1 种皮肤靶向治疗（范围，0-9）和 2 种系统性治疗（范围，0-11）。在研究入组时，诊断为 1 期患者（25%），2 期患者（38%），3 期患者（5%）或 4 期（13%）。

根据达到至少持续 4 个月客观缓解（CR + PR）的患者比例确定疗效（ORR4）。ORR4 由独立审查机构（IRF）使用总体缓解评分（GRS）确定，包括按照修订的严重程度加权评估工具（mSWAT）进行的皮肤评价，淋巴结和内脏放射学评估以及循环 Sézary 细胞（仅 MF 患者）的检测。其他疗效结果指标包括根据 IRF 获得完全缓解（CR）的患者比例，以及根据 IRF 的无进展生存期（PFS）。

疗效结果汇总见下表 11，IRF 评估的无进展生存期的 Kaplan-Meier 曲线见图 2。

支持性试验包括 2 项单臂试验，入组 MF 患者，接受维布妥昔单抗，1.8 mg/kg，30 分钟以上静脉输注给药，每 3 周 1 次治疗。合并 2 项支持性试验的 73 例 MF 患者中，34%（25/73）的患者达到 ORR4。在这 73 例患者中，35 例患者的 CD30 表达率为 1% 至 9%，31%（11/35）的患者达到 ORR4。

遗传毒性

大鼠骨髓微核试验中，MMAE 可引起非整倍体，提示其具有遗传毒性。该作用与 MMAE 作为微管破坏剂的药理作用一致。Ames 试验和 L5178Y 小鼠淋巴瘤正向突变试验中 MMAE 未见致突变性。

生殖毒性

尚未进行维布妥昔单抗或 MMAE 的生育力研究。但是，大鼠重复给药毒性试验结果显示维布妥昔单抗可能会损害雄性动物的生殖功能和生育力。在为期 4 周的大鼠重复给药毒性试验中，每周 1 次给予剂量为 0.5 mg/kg、5 mg/kg 或 10 mg/kg 的维布妥昔单抗，观察到生精小管变性、塞尔托利细胞空泡化、精子生成减少和无精。动物不良效应主要见于 5 mg/kg 和 10 mg/kg 的维布妥昔单抗。这些剂量分别约为人推荐剂量 1.8 mg/kg 的 3 倍和 6 倍（以体重计）。 

在胚胎-胎仔发育研究中，妊娠大鼠于器官形成期（妊娠第 6 天和第 13 天各 1 次）静脉给予维布妥昔单抗 0.3 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg 或 10 mg/kg。3 和 10 mg/kg 组动物中观察到药物诱导的胚胎-胎仔毒性，包括早期吸收增加（ ≥ 99%）、着床后丢失（ ≥ 99%）、活胎数减少和外观畸形（即脐疝和后肢旋转异常）。给予维布妥昔单抗 3 mg/kg 的动物全身暴露量与接受推荐剂量 1.8 mg/kg、每 3 周 1 次的 cHL 或 sALCL 患者大致相同。

致癌性

尚未进行维布妥昔单抗或 MMAE 的致癌性研究。