哌柏西利片（安晴岚）

（1）25 mg；（2）125 mg

尚未确定哌柏西利在 18 岁以下的儿童和青少年患者中的安全性和疗效。尚无相关数据。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由哌柏西利引起的不良反应及其近似的发生率。由于每项临床试验的条件各不相同，在一个临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床试验观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。 

安全性特征概要 

哌柏西利的总体安全性特征评估来自在 HR 阳性、HER2 阴性晚期或转移性乳腺癌随机研究中接受哌柏西利与内分泌疗法联合治疗（527 例与来曲唑联用和 345 例与氟维司群联用）的 872 例患者的合并数据[包括研究 PALOMA-1 （A5481003），研究 PALOMA-2 （A5481008），研究 PALOMA-3 （A5481023）]。 

临床研究中，接受哌柏西利治疗的患者报告的最常见（ ≥ 20%）的任何级别的不良反应为中性粒细胞减少症、感染、白细胞减少症、疲乏、恶心、口腔炎、贫血、腹泻、脱发和血小板减少症。哌柏西利的最常见（ ≥ 2%）的 ≥ 3 级不良反应为中性粒细胞减少症、白细胞减少症、感染、贫血、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、疲乏和丙氨酸氨基转移 酶（ALT）增高。 

在研究 PALOMA-2 中评估了哌柏西利（125 mg/天）联合来曲唑（2.5 mg/天）治疗对照安慰剂联合来曲唑治疗的安全性。哌柏西利联合来曲唑的中位治疗持续时间为 19.8 个月，而安慰剂联合来曲唑的中位治疗持续时间为 13.8 个月。在 接受哌柏西利联合来曲唑治疗的患者中，有 36% 的患者因任何级别的不良反应而减量。43/444（9.7%）例接受哌柏西利联合来曲唑治疗的患者以及 13/222（5.9%）例接受安慰剂联合来曲唑治疗的患者发生了与不良反应相关的永久停药。导致接受哌柏西利联合来曲唑治疗的患者永久停药的不良反应包括中性粒细胞减少症（1.1%）和丙氨酸转氨酶升高（0.7%）。 

不良反应列表 

表 4 报告了 3 项随机研究[研究 PALOMA-1 （A5481003），研究 PALOMA-2 （A5481008），研究 PALOMA-3 （A5481023） ] 的合并数据集中的不良反应。最终总生存期（OS）分析时，合并数据集中哌柏西利治疗的中位持续时间为 14.8 个月。 

表 5 报告了 3 项随机研究的合并数据集中的实验室检查异常。 

按系统器官分类和发生频率列出不良反应。发生频率定义为：十分常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100 至 <1/10）和偶 见（ ≥ 1/1000 至 <1/100）。

在 PALOMA-2 和 PALOMA-3 两项研究中，纳入了 200 例亚裔患者。在接受哌柏西利的亚裔患者中报告的 3 级或 4 级中性粒细胞减少症和白细胞减少症发生率高于非亚裔患者，因而在亚裔患者中的剂量中断、剂量减少和周期延迟发生频率也略高于非亚裔患者，但通过方案规定的剂量调整可控制总体安全性，亚裔患者与非亚裔患者具有相似的中位治疗持续时间。根据对已有的哌柏西利剂量暴露、安全性和疗效数据进行的累积分析，将 125 mg 每日一次作为亚裔患者的起始剂量是恰当的。需根据患者个体的安全性和耐受性，严格遵循说明书调整哌柏西利剂量。 

特定不良反应的描述 

总体而言，3 项随机研究中有 716 例（82.1%）无论以何种联用方案接受哌柏西利治疗的患者报告了任何级别的中性粒细胞减少症，其中分别有 500 例（57.3%）和 97 例（11.1 %）患者报告 3 级和 4 级中性粒细胞减少症（见表 4）。 

3 项随机临床研究中，至首次发生任何级别中性粒细胞减少症的中位时间为 15 天（12-700 天）， ≥ 3 级中性粒细胞减少症的中位持续时间为 7 天。 

0.9% 接受哌柏西利与氟维司群联用和 1.7% 接受哌柏西利与来曲唑联用的患者报告了发热性中性粒细胞减少症。 

在总体临床研究中，大约 2% 接受哌柏西利治疗的患者曾报告过发热性中性粒细胞减少症。

对活性成份或章节【成份】项下所列的任一辅料过敏者禁用。 

禁止使用含圣约翰草的制品（见【药物相互作用】）。

哌柏西利是细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4 和 6 的抑制剂。周期蛋白 D1 和 CDK4/6 位于细胞增殖信号通路的下 游。在体外，通过阻滞细胞从 G1 期进入 S 期，而减少雌激素受体（ER）阳性乳腺癌细胞系的细胞增殖。在细胞系试验中，视网膜母细胞瘤（Rb）的减少与哌柏西利活性丧失相关联。但在采用新鲜肿瘤样本进行的后续研究中，未见 RB1 表达与肿瘤缓解之间的相关性。同样地，在患者来源性的异种移植体内模型（PDX 模型）中研究哌柏西利药效时，也未见相关性。 

在实体瘤患者（包括晚期乳腺癌）和健康志愿者中研究了哌柏西利的药代动力学特征。

吸收

哌柏西利片剂一般在口服后 4-12 小时（达峰时间[T_max]）之间达峰浓度（C_max）。口服 125 mg 哌柏西利后，其平均绝对生物利用度为 46%。在 25-225 mg 剂量范围时，血药浓度时间曲线下面积（AreaUndertheCurve，AUC）和 C_max通常随剂量成比例增加。在每天一次重复给药后 8 天内达到稳态。哌柏西利按每天一次重复给药可出现蓄积，中位蓄积比为 2.4（范围：1.5-4.2）。

食物影响

与禁食过夜后给予哌柏西利片剂相比，当哌柏西利片剂与高脂、高热量餐（大约 800 至 1000 卡路里，其中 150、250 和 500 至 600 卡路里分别来自蛋白质、碳水化合物和脂肪）同服时，哌柏西利的 AUC_inf和 C_max分别升高了 22% 和 26%；当哌柏西利片剂与中脂、标准热量餐（大约 500 至 700 卡路里，其中 75 至 105、250 至 350 和 175 至 245 卡路里分别来自蛋白质、碳水化合物和脂肪）同服时分别升高了 9% 和 10%。根据上述结果，哌柏西利片剂可随餐或空腹服用。

生物等效性

在向 44 名遵循中脂餐饮食的健康成人经口给予单剂量哌柏西利片剂或胶囊 125 mg 后，哌柏西利片剂与胶囊之间的 AUC_last及 C_max几何均数比值[90% 置信区间]分别为 0.992[0.964，1.02]和 1.00[0.959，1.05]，这两个值均在生物等效性标准范围内（0.8-1.25）。

分布

哌柏西利在体外与人血浆蛋白的结合率为 85%，无浓度依赖性。在体内，人体血浆中哌柏西利的平均游离分数（f_u）随肝功能恶化程度逐渐增加。在体内，随肾功能恶化，人体血浆中哌柏西利的平均 f_u无明显变化趋势。在体外，人体肝细胞主要通过被动扩散摄取哌柏西利。哌柏西利不是 OATP1B1 或 OATP1B3 的底物。

生物转化

体外和体内研究表明哌柏西利经由肝细胞进行广泛代谢。人单次口服[¹⁴C]标记的哌柏西利 125 mg 后，哌柏西利的主要代谢途径是磺化和氧化，次要途径是葡萄糖苷酸化和酰化。血循环中检测到的主要为哌柏西利原型药。

大部分以代谢物形式排泄。哌柏西利的氨基磺酸结合物是在粪便中发现的主要药物相关成份，占给药剂量的 25.8%。采用人肝细胞、肝胞浆和人肝 S9 组份以及重组磺基转移酶（SULT）酶进行的体外研究表明主要参与哌柏西利代谢的酶为 CYP3A 和 SULT2A1。

消除

在晚期乳腺癌患者中，哌柏西利的几何平均表观口服清除率（CL/F）为 63L/h，平均血浆消除半衰期为 28.8 小时。6 例健康男性受试者单次口服[¹⁴C]哌柏西利后，在 15 天内回收到了总放射量的 92%（中位数）；粪便（剂量的 74%）为主要排泄途径，尿中回收了 17% 的剂量。经粪便和尿液排泄的哌柏西利原型药的回收率分别占给药剂量的 2% 和 7%。

在体外研究中，在临床相关浓度时，哌柏西利不是 CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19 和 2D6 的抑制剂，也不是 CYP1A2、2B6、2C8 和 3A4 的诱导剂。

体外评价表明，在临床相关浓度时，哌柏西利对有机阴离子转运体（Organic AnionTransporter，OAT）1、OAT3、有机阳离子转运体（Organic CationTransporter，OCT）2、有机阴离子转运多肽（OrganicAnionTransporting Polypeptide，OATP）1B1、OATP1B3 和胆盐输出泵（BileSalt Export Pump，BSEP）活性的抑制作用较弱。

特殊人群

年龄、性别和体重

基于一项包括 183 例癌症患者（50 例男性和 133 例女性患者，年龄范围：22-89 岁，体重范围：38-123 kg）的群体药代动力学分析，性别对哌柏西利的暴露量没有影响，年龄和体重对哌柏西利的暴露量没有具临床意义的影响。

儿科人群

尚未在年龄<18 岁的患者中评估哌柏西利的药代动力学。

肝功能损害

在不同程度肝功能受试者中进行了一项药代动力学试验，数据表明，与肝功能正常受试者相比，轻度肝功能损害（Child-Pugh A 级）受试者中游离的哌柏西利暴露量（游离 AUC_inf）降低 17%，而中度（Child-Pugh B 级）和重度（Child-Pugh C 级）肝功能损害受试者分别增加 34% 和 77%；轻度、中度和重度肝功能损害受试者中游离的哌柏西利峰浓度（C_max）分别增加 7%、38% 和 72%。此外，基于一项包括 183 例晚期癌症患者的群体药代动力学分析，其中包括 40 例轻度肝功能损害患者（基于 NCI 分类；总胆红素 ≤ ULN 和 AST>ULN，或总胆红素>1.0-1.5 × ULN 和任意水平 AST），轻度肝功能损害对哌柏西利的药代动力学无影响。

肾功能损害

在不同程度肾功能受试者中进行了一项药代动力学试验，数据表明，与肾功能正常（CrCl ≥ 90 mL/min）受试者相比，轻度（60 mL/min ≤ CrCl<90 mL/min）、中度（30 mL/min ≤ CrCl<60 mL/min）和重度（CrCl<30 mL/min）肾功能损害受试者对哌柏西利的总暴露量（AUC_inf）分别增加 39%、42% 和 31%；哌柏西利峰暴露量（C_max）分别增加 17%、12% 和 15%。此外，基于一项包括 183 例晚期癌症患者的群体药代动力学分析，其中包括 73 例轻度肾功能损害患者和 29 例中度肾功能损害患者，轻度和中度肾功能损害对哌柏西利的药代动力学无影响。尚未在需要血液透析患者中研究哌柏西利的药代动力学。

亚裔人群

在日本健康志愿者中进行了一项药代动力学试验，与非亚裔受试者相比，日本受试者单次口服给药后的哌柏西利 AUC_inf和 C_max分别高出 30% 和 35%。但在后续研究中，日本或亚裔乳腺癌患者接受多次给药后未观察到上述结果。基于亚裔和非亚裔人群的累积药代动力学、安全性和疗效数据分析，不需要基于亚裔人种进行剂量调整。

研究 A5481019（n = 26）在既往未接受过任何针对晚期疾病的全身性抗癌治疗的 ER 阳性、HER2 阴性的绝经后晚期乳腺癌中国患者中评价哌柏西利与来曲唑联合治疗的 PK 特征。该研究中所观测到的中国患者哌柏西利的药代动力学特征与 PALOMA-2 和 PALOMA-3 研究中非中国患者的药代动力学特征一致。在 A5481019 研究中的中国患者的谷浓度与 PALOMA-2 研究中所观测到的谷浓度一致，不需要基于中国人群进行剂量调整。

一般毒性：在犬遥测试验中，给药剂量在人体临床暴露量（C_max）4 倍以上时，可见心血管影响（QTc 延长、心率下降、RR 间期延长和收缩压升高）。

在一项大鼠 27 周重复给药毒性试验中，大鼠在试验早期尚未成熟，发现与胰腺（胰岛细胞空泡形成）、眼睛（白内障、晶状体变性）、肾脏（肾小管空泡形成、慢性进行性肾病）和脂肪组织（萎缩）变化相关的葡萄糖代谢改变（尿糖、高血糖症、胰岛素下降），这种现象在哌柏西利经口给药剂量 ≥ 30 mg/kg/天（AUC 约为临床推荐剂量下的成人人体暴露量的 11 倍）的雄鼠中发生率最高。其中一些不良反应（尿糖/高血糖症、胰岛细胞空泡形成和肾小管空泡形成）在未成熟大鼠中进行的 15 周重复给药毒性试验中发生率和严重程度较低。在试验开始时已成熟的大鼠中进行的 27 周重复给药毒性试验，以及 39 周犬重复给药毒性试验中未见葡萄糖代谢改变或胰腺、眼睛、肾脏和脂肪组织相关变化。在大鼠中可见与葡萄糖代谢改变无关的牙齿毒性。哌柏西利以 100 mg/kg 给药剂量给药 27 周（AUC 约为临床推荐剂量下的成人人体暴露量的 15 倍）可导致大鼠切牙生长异常（变色、造釉细胞变性/坏疽、单核细胞浸润）。

遗传毒性：哌柏西利 Ames 试验和体外人淋巴细胞染色体畸变试验结果阴性，中国仓鼠卵巢细胞体外试验、雄性大鼠骨髓试验微核试验结果阳性。

生殖毒性：在雌性大鼠生育力试验中，给药剂量高达 300 mg/kg/天（AUC 约为人体临床暴露量的 4 倍）时，未见哌柏西利对动物交配或生育力产生影响。在大鼠、犬重复给药毒性试验中，大鼠给药剂量高达 300 mg/kg/天，犬给药剂量高达 3 mg/kg/天（AUC 分别约为临床推荐剂量下人体暴露量的 6 倍以及与人体暴露量相当）时，未见哌柏西利对雌性动物生殖器官产生任何不良影响。在大鼠和犬重复给药毒性试验、以及大鼠雄性生育力试验中可见哌柏西利对雄性生殖系统和生育力产生不良影响。重复给药毒性试验中，大鼠和犬分别给予哌柏西利 ≥ 30 mg/kg/天和 ≥ 0.2 mg/kg/天（AUC 分别约为临床推荐剂量下人体暴露量的 ≥ 10 倍和 ≥ 0.1 倍）时，可见给药相关的睾丸、附睾、前列腺和精囊器官重量下降、萎缩或变性、精子减少、小管内细胞碎片和分泌减少，分别经过 4 周和 12 周的停药期后，上述对大鼠和犬雄性生殖器官的影响部分可逆。在雄性大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，哌柏西利给药剂量为 100 mg/kg/天（推算 AUC 约为临床推荐剂量下人体暴露量的 20 倍）时未见对交配产生影响，但生育力出现轻微下降，表现为精子活力和密度较低。在雌性大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，从交配前 15 天至妊娠第 7 天经口给予哌柏西利，在剂量达到 300 mg/kg/天（母体全身暴露约为临床推荐剂量下的人体暴露量的 4 倍）时未见导致胚胎毒性。

在大鼠和兔胚胎-胎仔发育试验中，妊娠动物在器官形成期分别经口给予哌柏西利高达 300 mg/kg/天和 20 mg/kg/天，大鼠在母体毒性剂量 300 mg/kg/天时可引起胎仔毒性，导致胎仔体重下降，剂量 ≥ 100 mg/kg/天时，骨骼变异的发生率增加（第七颈椎出现肋骨的发生率增加）。兔在母体毒性剂量 20 mg/kg/天时，骨骼变异（包括前肢小趾骨）的发生率增加。大鼠剂量为 300 mg/kg/天和兔剂量为 20 mg/kg/天时，母体全身暴露量（AUC）分别约为临床推荐剂量下人体暴露量的 4 倍和 9 倍。

文献报道，CDK4/6 双基因敲除小鼠在胎仔发育晚期（妊娠第 14.5 天至出生）因重度贫血死亡。但是由于靶点抑制程度存在差异，基因敲除小鼠数据可能无法预测对人的影响。

致癌性：开展了一项转基因小鼠 6 个月致癌性试验和一项大鼠 2 年致癌性试验。在转基因小鼠 6 个月致癌试验中，雄性和雌性 rasH2 转基因小鼠经口给予哌柏西利，在最高 60 mg/kg/天剂量下未见肿瘤发生率增加。在大鼠 2 年致癌试验中，经口给予哌柏西利 30 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人体临床暴露量的 8 倍），可见雄性大鼠中枢神经系统小神经胶质细胞瘤发生率增加。雌性大鼠在最高 200 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人体临床暴露量的 5 倍）剂量下未见肿瘤发生率增加。