复妥宁（枸橼酸伏维西利胶囊）

按 C₂₉H₄₀N₈OS 计 25 mg；100 mg

尚缺乏枸橼酸伏维西利在儿童和 18 岁以下青少年患者中的安全性和有效性数据。不推荐 18 岁以下患者使用。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由枸橼酸伏维西利和/或内分泌治疗引起的不良反应及其发生率。由于每项临床试验的条件各不相同，在一个临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床试验观察到的不良反应发生率直接比较，也可能无法反映临床实践中的实际发生率。

枸橼酸伏维西利的安全性数据来自一项 Ib/II 期临床研究（AH150201/AH150202-1）和两项 III 期临床研究（FCN-437c-III201 和 FCN-437c-III202）中接受枸橼酸伏维西利（ ≥ 200 mg）联合内分泌治疗的共计 464 例患者的汇总数据，包括 196 例患者接受枸橼酸伏维西利联合氟维司群（其中 160 例患者来自关键 III 期研究FCN-437cIII202）和 268 例患者接受枸橼酸伏维西利联合来曲唑/阿那曲唑（其中 208 例患者来自关键 III 期研究FCN-437c-III201）。

接受枸橼酸伏维西利联合不同内分泌治疗给药的 464 例患者均为女性、亚洲人，中位年龄为 55 岁（范围：27-84）。枸橼酸伏维西利的中位暴露时间为 428.5 天（范围：3-901）。

在 464 例接受枸橼酸伏维西利联合内分泌治疗的患者中报告的发生率 ≥ 20% 且与枸橼酸伏维西利相关的不良事件包括：白细胞计数降低，中性粒细胞计数降低，贫血，血小板计数降低，高甘油三酯血症，天门冬氨酸氨基转移酶升高，丙氨酸氨基转移酶升高。

在 464 例接受枸橼酸伏维西利联合内分泌治疗的患者中报告的发生率 ≥ 2% 且严重程度在 3 级及以上的与枸橼酸伏维西利相关的不良事件包括：中性粒细胞计数降低，白细胞计数降低，血小板计数降低，淋巴细胞计数降低，心电图 QT 间期延长，贫血，高甘油三酯血症。

按系统器官分类和发生频率列出不良反应。发生频率定义为：十分常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100 至<1/10）和偶见（ ≥ 1/1000 至<1/100）。

FCN-437c-III202 研究中接受枸橼酸伏维西利联合氟维司群±戈舍瑞林治疗的患者共 160 例，其中 155 例（96.9%）患者发生与枸橼酸伏维西利相关的中性粒细胞减少，其中 119 例患者（74.4%）发生 3 级及以上的中性粒细胞减少，仅有 1 例报告发热性中性粒细胞减少症（4 级）。中性粒细胞减少的中位至首次事件发生时间是 15 天，中位持续时间为 12.5 天。44 例（27.5%）患者发生了剂量下调，无患者因中性粒细胞减少导致永久停药。

FCN-437c-III201 研究中接受枸橼酸伏维西利联合来曲唑/阿那曲唑±戈舍瑞林治疗的患者共 208 例，其中 202 例（97.1%）患者发生与枸橼酸伏维西利相关的中性粒细胞减少，其中 159 例患者（76.4%）发生 3 级及以上的中性粒细胞减少，分别有 1 例患者报告发热性中性粒细胞减少症（3 级）和 1 例患者报告骨髓抑制（3 级）。中性粒细胞减少的中位至首次事件发生时间是 15 天，中位持续时间为 15 天。63 例（30.3%）患者发生了剂量下调，无患者因中性粒细胞减少导致永久停药。

对于 3-4 级中性粒细胞减少，可能需要暂停给药、减量或停用本品，详见表 1（见用法用量）。

已知对枸橼酸伏维西利或本品任何成分过敏者禁用。

伏维西利是一种周期蛋白依赖性激酶 4 和 6（CDK4 和 CDK6）抑制剂。CDK4 和 CDK6 与细胞周期蛋白 D 结合后被激活，在细胞周期进程和细胞增殖信号传导通路中发挥着重要作用。细胞周期蛋白 D-CDK4/6 复合物通过视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）的磷酸化调控细胞周期进程。

伏维西利可体外抑制 CDK4/6 激酶活性，降低 Rb 磷酸化水平，诱导细胞 G1 期阻滞，从而抑制 Rb 阳性肿瘤细胞的增殖。小鼠异种移植人肿瘤细胞模型伏维西利可引起肿瘤体积减小。乳腺癌异种移植模型中，伏维西利和雌激素抑制剂（如来曲唑、氟维司群）联合给药可导致肿瘤生长抑制增强。

参见【药理毒理】相关内容。

在一项 18 例健康受试者中进行的 C-QTc 研究显示，单次给予 300 mg 和 400 mg 枸橼酸伏维西利未发现对心脏复极化产生有临床意义的作用（300 mg 和 400 mg 剂量组 C_max几何平均值分别为 758.4 ng/mL 和 1147.4 ng/mL，最大 C_max达到 1400 ng/mL）。基于 C-QTc 建模结果预测了患者中本品临床治疗剂量 200 mg 下稳态 C_max（1181.2 ng/mL）对应的ΔΔQTcF 的均值为 1.275ms，90% 置信区间上限小于 10ms。说明在治疗剂量下，枸橼酸伏维西利导致 QT 间期延长的风险较小，未发现对心脏复极化产生有临床意义的作用。在晚期或转移性乳腺癌患者中进行的 III 期临床研究，试验组和对照组均报告有 QTc 间期延长。上述 QTc 间期延长的临床意义尚不明确。

在一项枸橼酸伏维西利单药或联合来曲唑 I 期研究（AH150201）和一项枸橼酸伏维西利联合用药的 II 期研究（AH150202-1）中分别考察了本品单药、联合来曲唑、联合氟维司群及联合来曲唑 + 戈舍瑞林用药在晚期乳腺癌患者中的药代动力学特征，共计 105 例患者。另外，在健康受试者中考察了本品的物质平衡及生物转化、食物效应、联合用药对枸橼酸伏维西利药代动力学的影响以及枸橼酸伏维西利对 QT 间期延长的影响。

乳腺癌患者单次口服 200 mg 枸橼酸伏维西利，中位达峰时间约为 3.0 h。每日 1 次连续服药 15 天后，血药浓度基本达到稳态，C_max和 AUC 的蓄积比分别为 1.25 和 1.7。在 50-450 mg 范围内，血浆暴露量（AUC 和 C_max）增加的比例略低于剂量增加比例。枸橼酸伏维西利胶囊 200 mg 单药治疗时，稳态下伏维西利中位达峰时间为 3.0 h，C_max的几何平均值（CV%）为 1181.2 ng/mL（51.5%），谷浓度 C_trough的几何平均值（CV%）为 480.5 ng/mL（62.4%），稳态 AUC0-24 h 的几何平均值（CV%）为 17606.578 h*ng/mL（59.1%）。枸橼酸伏维西利 200 mg 与氟维司群联用时，稳态下伏维西利中位达峰时间为 3.0 h，C_max的几何平均值（CV%）为 1650.7 ng/mL（45.0%），谷浓度 C_trough的几何平均值（CV%）为 847.1 ng/mL（57.1%）。

食物影响

24 例健康受试者分别于高脂餐后及空腹状态下单次口服 200 mg 枸橼酸伏维西利。与空腹相比，健康受试者食用高脂餐后，枸橼酸伏维西利的 C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞的几何均值分别增加 5.68%、13.08%、13.42%，这些变化不具有临床意义。

枸橼酸伏维西利的平均人血浆蛋白结合率为 95.0%，无浓度依赖性。本品体内分布广泛，乳腺癌患者单次口服 200 mg 枸橼酸伏维西利，几何平均（CV%）表观分布容积为 6119 mL/kg（74.8%）。

乳腺癌患者单次口服 200 mg 枸橼酸伏维西利，消除半衰期的几何平均值（CV%）为 36.1 h（17.8%），表观清除率的几何平均值（CV%）为 117 mL/h/kg（79.8%）。

体外研究表明，枸橼酸伏维西利主要通过 CYP3A4 和 CYP3A5 代谢清除。6 例健康男性受试者单次口服 200 mg[¹⁴C]枸橼酸伏维西利后，血浆中原形药物占药物相关物质总暴露量的 97.80%，未检测到明显代谢物；尿中原形药物和 M724-2（葡萄糖醛酸结合）共流，占给药量的 10.94%，M534-2（去甲基化）为含量最高的代谢物，占给药量的 3.03%；粪中，原形药物占给药量的 9.21%，M564-2（氧化）为含量最高的代谢物，共占给药量的 19.44%。本品在人体内的主要代谢途径有氧化、去甲基、氧化去烷基、半胱氨酸结合、谷胱甘肽结合和葡萄糖醛酸结合。

6 例健康男性受试者单次口服 200 mg[¹⁴C]枸橼酸伏维西利后，尿和粪中放射性物质累计排泄量占给药量的 96.35%，其中粪便中总放射性物质的平均累积回收率为 77.16%，尿中总放射性物质的平均累积回收率为 19.19%。

基于一项包括 105 例乳腺癌患者（年龄范围：27-69 岁，体重范围：40-117 kg）的群体药代动力学分析，年龄、体重对枸橼酸伏维西利的暴露量均没有显著影响。

本品尚无儿童与青少年人群的临床试验数据。

肝功能不全

枸橼酸伏维西利在肝脏代谢。在不同程度肝功能不全受试者中进行了一项药代动力学试验，数据表明，轻度肝功能不全（Child-PughA 级）对本品暴露量（C_max、AUC_0-t和 AUC_0-∞）无明显影响。枸橼酸伏维西利在轻度肝功能不全人群血浆中总药物的 C_max升高了 9.49%，AUC_0-t和 AUC_0-∞降低了 4.78% 和 4.81%；游离药物的 C_max、AUC_0-t和 AUC_0-∞分别升高了 24.69%、8.44% 和 8.40%。在中度肝功能不全（Child-PughB 级）受试者中，枸橼酸伏维西利血浆总药物的 C_max、AUC0-t 和 AUC0-∞分别降低了 16.74%、17.14% 和 15.70%，游离药物的 C_max、AUC_0-t和 AUC_0-∞分别升高了 47.77%、47.06% 和 49.62%。此外，基于一项包括 105 例乳腺癌患者的群体药代动力学分析，其中包括 20 例轻度肝功能不全患者（基于 NCI 分类；总胆红素 ≤ ULN 和 AST>ULN，或总胆红素>1.0-1.5 × ULN 和任意水平 AST），轻度肝功能不全对枸橼酸伏维西利的药代动力学未见明显影响。尚未在重度肝功能不全受试者中研究枸橼酸伏维西利的药代动力学。

目前尚未获得肾功能不全患者中的药代动力学研究数据。

根据本品在 105 例肾功能正常或轻/中度不全的晚期乳腺癌患者（肾功能正常患者 79 例、轻度肾功能不全患者 25 例、中度肾功能不全患者 1 例）中的群体药代动力学分析，轻度肾功能不全对枸橼酸伏维西利的药代动力学未见明显影响。中度肾功能不全患者的数据较少，不足以评估其影响。尚无重度肾功能不全患者的研究数据。

尚无本品的遗传药理学相关数据。

FCN-437c-III202 研究是一项多中心、随机双盲、对照 III 期临床研究，在既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的 HR + 、HER2-局部晚期或转移性乳腺癌女性患者中评价了枸橼酸伏维西利联合氟维司群的有效性和安全性。

受试者按照 1：1 随机接受枸橼酸伏维西利联合氟维司群治疗（试验组）或安慰剂联合氟维司群治疗（对照组）。随机分层因素为：内脏转移（有 vs.无）、内分泌耐药类型（原发耐药 vs.继发耐药 vs.不适用（三线及以上受试者））和既往针对晚期乳腺癌靶向治疗或化疗（有 vs.无）。所有受试者将持续治疗直至疾病进展、不可耐受的毒副作用、撤回知情同意、死亡。研究的主要有效性终点为独立影像评审委员会（IRC）根据 RECIST1.1 版评估的无进展生存期（PFS），次要疗效终点包括研究者评估的 PFS、IRC 和研究者评估的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DOR）、以及总生存期（OS）等。

共 319 例受试者随机入组，全部纳入意向治疗分析集（ITT）。基于 ITT 集，受试者中位年龄为 53 岁（范围：27-79 岁），137 例（42.9%）受试者基线美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分为 0 分，200 例（62.7%）受试者基线时有内脏转移，所有受试者既往均接受过至少一线内分泌治疗，118 例（37.0%）受试者接受过针对晚期乳腺癌的化疗，172 例（53.9%）受试者为绝经后。两组受试者人口学和基线特征分布基本均衡。

有效性结果见表 5 和图 1，OS 数据尚未成熟（详见表 5 和图 1）。

数据截至 2024 年 8 月 30 日，中位随访时间 22.6 个月，在 ITT 人群中收集到 IRC 评估的 191 例 PFS 事件，基于 IRC 评估的 PFS，试验组和对照组的 mPFS 分别为 14.0 个月（95%CI：11.0，21.7）和 5.6 个月（95%CI：4.8，7.5），名义单侧 p ≤ 0.0001，HR 为 0.484（95%CI：0.359，0.652）。基于研究者评估的 PFS，试验组和对照组的 mPFS 分别为 13.8 个月（95%CI：9.1，16.5）和 7.2 个月（95%CI：4.8，7.4），名义单侧 p 值 ≤ 0.0001，HR 为 0.519（95%CI：0.398，0.678）。OS 数据尚未成熟。

FCN-437c-III201 研究是一项多中心、随机双盲、安慰剂对照 III 期临床研究：评价 FCN-437c 联合来曲唑或阿那曲唑±戈舍瑞林对比安慰剂联合来曲唑或阿那曲唑±戈舍瑞林治疗 HR 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌女性患者的有效性和安全性。

受试者按照 1：1 比例随机接受 FCN-437c（200 mg，每日一次，连续服药 21 天，停药 7 天，每 28 天为一个周期）联合来曲唑（2.5 mg，每日一次，连续给药，每 28 天为一个周期）或阿那曲唑（1.0 mg，每日一次，连续给药，每 28 天为一个周期）±戈舍瑞林（试验组）或安慰剂联合来曲唑或阿那曲唑±戈舍瑞林（对照组）治疗。随机分层因素为绝经状态（绝经后；绝经前/围绝经期）、肝肺转移（有；无）。所有受试者持续治疗直至疾病进展、不可耐受的毒副作用、撤回知情同意、死亡、妊娠、开始新的抗肿瘤治疗、研究者判断需要停止治疗，或失访超过 3 个月等。研究的主要有效性终点为独立影像评审委员会（IRC）根据 RECIST1.1 版评估的 PFS），次要疗效终点包括研究者评估的 PFS、IRC 和研究者评估的 OR）、DCR、CBR、DOR、以及 OS 等。

共 417 例受试者随机入组，全部纳入意向治疗分析集（ITT）。基于 ITT 集，受试者中位年龄为 57.0 岁（范围：32-84），260 例（62.4%）的基线 ECOG 评分为 1 分，114（27.3%）例受试者入组时处在绝经前/围绝经期。397 例（95.2%）入组时临床分期为 IV 期，238 例（57.1%）受试者伴有内脏转移，86 例（20.6%）受试者仅存在骨转移。所有入组受试者中，106 例（25.4%）受试者既往辅助接受过内分泌治疗。FCN-437c 组和安慰剂组的基线特征均衡可比。

与安慰剂联合芳香化酶抑制剂相比，FCN-437c 联合芳香化酶抑制剂延长了受试者的 PFS。经研究者评估的 PFS 和 IRC 评估的 PFS 结论一致。联合治疗提高了 ORR、DCR 及 CBR，截至最新数据分析时 OS 数据尚未成熟（详见表 6 和图 2）。

伏维西利 Ames 试验、体外 CHL 细胞染色体畸变试验结果为阴性，大鼠体内微核试验中，雄性动物 62.5 mg/kg 和 125 mg/kg 剂量下平均微核率增加。

伏维西利尚未开展生育力毒性试验。大鼠 6 个月和犬 9 个月重复给药毒性试验中，大鼠 ≥ 15 mg/kg/天、犬 ≥ 0.3 mg/kg/天剂量下（根据 AUC 计算，约为人临床推荐剂量 200 mg/天的 1.08、0.05 倍），可见给药相关的睾丸、附睾器官重量下降，睾丸生精小管变性/萎缩，附睾管腔精子碎片增多和精子减少。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性剂量探索性试验中，妊娠大鼠在妊娠第 6-17 天经口给予伏维西利 10、30、50 mg/kg（根据 AUC 计算，约为人临床推荐剂量 200 mg/天的 0.56、1.55、2.18 倍），可见剂量相关性的母体体重下降、体重增量减少和胎仔体重降低，30 mg/kg 剂量下可见活胎数/率降低，50 mg/kg 剂量下可见早期吸收胎数/率、死胎数/率、总吸收胎数/率和着床后丢失数/率增加，活胎数/率降低，吸收胎或死胎的发生率为 100%。各剂量组活胎仔胎盘平均重量呈下降趋势。

伏维西利尚未开展致癌性研究。