利伐沙班片（广东东阳光）

（1）10 mg；（2）15 mg；（3）20 mg

尚无任何证据明确利伐沙班用于 0-18 岁儿童的安全性和有效性。因此，不推荐将利伐沙班用于 18 岁以下的儿童。

以下具有临床意义的不良反应同时在本说明书的其他章节讨论：

·在非瓣膜性房颤患者中提前停药后卒中风险升高（参见【警示语】及【注意事项】）

·出血风险（参见【注意事项】）

·脊柱/硬膜外血肿（参见【警示语】及【注意事项】）

由于临床试验实施的条件不同，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能与在另一种药物的临床试验中观察到的发生率直接对比，且可能无法反应临床实践中观察到的发生率。

在针对已获批的适应症的临床开发期间，有 18560 名患者使用利伐沙班。包括 7111 名接受利伐沙班 15 mg 或 20 mg 口服，每日一次治疗，平均持续 19 个月（5558 名持续 12 个月以及 2512 名持续 24 个月）以降低非瓣膜性房颤卒中及体循环栓塞风险的患者（ROCKET AF）；6962 名接受利伐沙班 15 mg 口服，每日两次，持续三周，之后 20 mg 口服，每一次（EINSTEIN DVT、EINSTEIN PE），或接受 10 mg 或 20 mg 口服，每日一次（ENSTEIN Extension、Einstein Choice）以治疗 DVT 和 PE，并降低 DVT 和/或 PE 复发风险的患者；4487 名接受利伐沙班 10 mg 口服，每日一次治疗以预防髋关节或膝关节置换手术后 DVT 的患者（RECORD1-3）。

出血：

使用利伐沙班时最常见的不良反应为出血（参见【注意事项】）。

用于非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和体循环栓塞的风险

在 ROCKET AF 试验中，与永久性停药相关的最常见的不良反应为出血事件，发生率为利伐沙班组 4.3%、华法林组 3.1%。在两个治疗组中因非出血不良事件而停药的发生率接近。表 2 显示了在 ROCKET AF 研究中经历各种类型出血事件的患者人数。

图 1 提供了在各个主要亚群中大出血事件的风险。

EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究

在汇总的 EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 临床研究中，导致永久性停药的最常见的不良反应为出血事件，利伐沙班相比依诺肝素/维生素 K 拮抗剂（VKA）的发生率分别为 1.7% 比 1.5%。接受利伐沙班治疗的患者平均疗程为 208 天，接受依诺肝素 NKA 治疗的患者平均疗程为 204 天。表 3 显示了 EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究的汇总分析中经历大出血事件的患者人数。

EINSTEIN Extension 研究

在 EINSTEIN Extension 临床研究中，导致永久性停药的最常见的不良反应为出血事件，在利伐沙班组中的发生率为 1.8%，相比之下安慰剂治疗组发生率为 0.2%。利伐沙班组及安慰剂治疗组的平均疗程均为 190 天。表 4 显示了 EINSTEIN Extension 研究中经历大出血事件的患者人数。

EINSTEIN Choice 研究

在 EINSTEIN Choice 临床研究中，导致永久性停药的最常见的不良反应为出血事件，在利伐沙班 10 mg 组中的发生率为 1%，相比之下利伐沙班 20mg 治疗组的发生率为 2%，而乙酰水杨酸（阿司匹林）100 mg 组为 1%。利伐沙班 10 mg 治疗组患者及阿司匹林 100 mg 治疗组患者的平均疗程分别为 293 天和 286 天。表 5 显示了 EINSTEIN Choice 研究中经历大出血事件的患者人数。

在髋关节或膝关节置换手术后预防深静脉血栓形成

在 RECORD 临床试验中，导致永久性停药的不良反应的总体发生率在利伐沙班组中为 3.7%。表 6 中列出在 RECORD 临床试验的患者中观察到的大出血事件发生率及任何出血事件。

在 EINSTEIN Extension 研究中，接受利伐沙班治疗的患者报告的 ≥ 1% 非出血性不良反应参见表 7。

表 9 列出了在 RECORD 1-3 研究中接受利伐沙班治疗的患者报告的 ≥ 1% 的非出血性不良反应。

其他临床试验：在一项对接受利伐沙班 10 mg 片剂的内科急症患者进行的研究中，观察到肺出血及伴有支气管扩张的肺出血病例。

上市后不良反应

如下不良反应是在利伐沙班被批准后发现的。由于这些反应来自自发报告（群体人数不确定），往往不能准确评估它们的频率以及与药物暴露的因果关系。

血液及淋巴系统疾病：粒细胞缺乏症、血小板减少

胃肠道疾病：腹膜后出血

肝胆疾病：黄疸、胆汁淤积、肝炎（含肝细胞损伤）

免疫系统疾病：超敏反应、过敏反应、过敏性休克、血管性水肿

神经系统疾病：脑出血、硬膜下血肿、硬膜外血肿、轻偏瘫

皮肤及皮下组织疾病：Stevens-Johnson 综合征，药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS）。

利伐沙班禁用于下述患者：

1. 对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者。

2. 有临床明显活动性出血的患者。

3. 具有大出血显著风险的病灶或病情，例如目前或近期患有胃肠道溃疡，存在出血风险较高的恶性肿瘤，近期发生脑部或脊椎损伤，近期接受脑部、脊椎或眼科手术，近期发生颅内出血，已知或疑似的食管静脉曲张，动静脉畸形，血管动脉瘤或重大脊椎内或脑内血管畸形。

4. 除了转换抗凝治疗，或给予维持中心静脉或动脉导管通畅所需剂量普通肝素（UFH）的特殊情况之外，禁用任何其他抗凝剂的伴随治疗，例如 UFH、低分子肝素（依诺肝素、达肝素等）、肝素衍生物（磺达肝癸钠等）、口服抗凝剂（华法林、阿哌沙班、达比加群等）。

5. 伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到 Child Pugh B 和 C 级的肝硬化患者。

6. 孕妇及哺乳期妇女。

利伐沙班是一种口服，具有生物利用度的 Xa 因子抑制剂，其选择性地阻断 Xa 因子的活性位点，且不需要辅因子（例如抗凝血酶 III）以发挥活性。通过内源性及外源性途径活化 X 因子为 Xa 因子（FXa），在凝血级联反应中发挥重要作用。

利伐沙班在人体剂量依赖性抑制 Xa 因子活性，应用 Neoplastin^®试剂测定的凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）及 HepTest^®肝素定量检测可见剂量依赖性延长。抗 Xa 因子活性同样受利伐沙班影响。

利伐沙班吸收迅速，服用后 2-4 小时达到最大浓度（C_max）。

口服利伐沙班几乎完全吸收。不管是在空腹还是在饱腹状态下，10 mg 片剂的口服生物利用度高（80% -100%）。进食对利伐沙班 10 mg 片剂的 AUC 或 C_max无影响，因此服用利伐沙班 10 mg 片剂的时间不受就餐时间的限制。

空腹条件下服用 20 mg 片剂之后，由于吸收程度降低，口服生物利用度为 66%。利伐沙班 20 mg 片剂与食物同服之后，与空腹服药相比，平均 AUC 提高 39%，提示几乎完全吸收，有较高的口服生物利用度。利伐沙班 15 mg 和 20 mg 应与食物同服。

空腹条件下，利伐沙班药代动力学几乎呈线性升高，直至达到约 15 mg（每日一次）。在饱腹条件下，利伐沙班 10 mg、15 mg 和 20 mg 片剂的吸收显示出与剂量成比例。在较高剂量水平时，利伐沙班的吸收受到限制，随着剂量的升高，生物利用度以及吸收率均出现下降。

利伐沙班药代动力学的变异性中等，个体间变异性（CV%）范围是 30%-40%，但在手术当日和术后第一天暴露中变异性高（70%）。

利伐沙班的药代动力学并不因胃部 PH 值的改变而受到影响。利伐沙班（30 mg 单剂量）与 H₂-受体结抗剂雷尼替丁（150 mg 每日两次）、氢氧化铝/氧化镁抗酸剂（10 mL）或利伐沙班（20 mg 单剂量）与质子泵抑制剂（PPI）奥美拉唑（40 mg 每日一次）同时给药并未显示出对利伐沙班生物利用度及暴露量的影响。

利伐沙班的吸收取决于药物在胃肠道中释放的部位。当利伐沙班颗粒在近端小肠释放时，AUC 及 C_max相比片剂降低 29% 及 56%。当药物在远端小肠或升结肠中释放时，暴露量进一步降低。避免在胃远端进行利伐沙班给药，这可能导致吸收及相关药物暴露量的降低。

在一项 44 名健康受试者参与的研究中，将压碎的 20 mg 利伐沙班药片与苹果酱混合后口服，平均 AUC 和 C_max数值与整片吞服是相似的。然而，将压碎的药片放入水中制备成混悬液，通过鼻胃管给药，随后给予流质食物，以这种方式给药后，只有平均 AUC 与整片吞服相似，而 C_max降低 18%。

分布

利伐沙班与人体血浆蛋白（主要是血清白蛋白）的结合率较高，约为 92%-95%。分布容积中等，稳态下分布容积约为 50L。

生物转化和消除

在利伐沙班用药剂量中，约有 2/3 通过代谢降解，然后其中一半通时肾脏排出，另外一半通过粪便途径排出。其余 1/3 用药剂量以活性药物原型的形式直接通过肾脏在尿液中排泄，主要是通过肾脏主动分泌的方式。

利伐沙班通过 CYP3A4、CYP2J2 和非依赖 CYP 机制进行代谢。吗啡酮部分的氧化降解和酰胺健的水解是主要的生物转化部位。体外研究表明，利伐沙班是转运蛋白 P-gp（P-糖蛋白）和 Bcrp（乳腺癌耐药蛋白）的底物。

利伐沙班原型是人体血浆内最重要的化合物，尚未发现主要的或具有活性的循环代谢产物。利伐沙班全身清除率约为 10L/h，为低清除率物质。以 1 mg 剂量静脉给药后的清除半衰期约为 4.5 小时。口服给予利伐沙班片后，药物消除受到吸收率的限制。利伐沙班从血浆内消除的终末半衰期如下：年轻人为 5-9 小时，老年人体内为 11-13 小时。

在药代动力学和药效学方面，男性和女性患者之间不存在有临床意义的差异。

老年患者的血浓度比年轻患者高，其平均 AUC 值约为年经患者的 1.5 倍，主要是由于老年患者（表观）总清除率和肾脏清除率降低。老年人的剂量需要依据出血风险、肾功能及全身状态决定，多数情况下无需调整剂量。在 60-76 岁老年受试者中的终末消除半衰期为 11-13 小时。

极端体重（<50 kg 或 ＞ 120 kg）对利伐沙班的血浆浓度有轻微影响（小于 25%）。

在白种人、非洲裔美国人、拉丁美洲人、日本人或中国人患者中，未观察到利伐沙班药代动力学和药效学具有显著临床意义的种族间差异。

肝功能损害

在轻度肝功能损害（Child Pugh A 类）的肝硬化患者中，利伐沙班药代动力学仅发生轻微变化（平均 AUC 升高 1.2 倍），与健康对照组相近。在中度肝功能损害（Child Pugh B 类）的肝硬化患者中，利伐沙班的平均 AUC 与健康志愿者比显著升高了 23 倍。

非结合 AUC 升高了 2.6 倍。与中度肾功能损害患者相似，中度肝功能损害患者的利伐沙班肾脏清除降低。

尚无重度肝功能损害患者的数据。

与健康志愿者相比，在中度肝损害患者中对于 Xa 因子活性的抑制作用升高了 2.6 倍；与之类似，PT 也延长了 2.1 倍。中度肝损害患者对利伐沙班更加敏感，导致浓度和 PT 之间 PK/PD 关系的斜率更高。

利伐沙班禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括：肝损害达到 Child Pugh B 和 C 级的肝硬化患者。

肾功能损害

通过对肌酐清除率的测定，发现利伐沙班血药浓度的增加与肾功能的减退相关。利伐沙班血浆浓度（AUC）在轻度（肌酐清除率 50-80 mL/min）、中度（肌酐清除率 30-49 mL/min）和重度（肌酐清除率 15-29 mL/min）肾功能损害患者中分别升高 1.4、1.5 和 1.6 倍。药效的相应增强更为明显。与健康受试者相比，在轻度、中度和重度肾功能损害患者中对 Xa 因子的总抑制率分别增加了 1.5、1.9 和 2.0 倍；与之类似，凝血酶原时间分别延长了 1.3、2.2 和 2.4 倍。尚无肌酐清除率 < 15 mL/min 的患者的数据。

由于利伐沙班的血浆蛋白结合率较高，因此利伐沙班不易被透析。

对于轻度（肌酐清除率：50-80 mL/min）或中度肾脏损害（肌酐清除率：30-49 mL/min）的患者，无需调整利伐沙班剂量。关于严重肾功能损害（肌酐清除率：15-29 mL/min）患者的有限临床资料表明，利伐沙班的血药浓度在这一患者人群中明显升高。因此，这些患者应避免使用利伐沙班。肌酐清除率 < 30 mL/min 的患者避免使用利代沙班。

治疗 DVT 和 PE，降低 DVT 和 PE 复发的风险

在 CrCI<30 mL/min 的患者中应避免使用利伐沙班。

非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和体循环栓塞风险

肌酐清除率 < 15 mL/min 的患者避免使用利伐沙班。肌酐清除率为 15-29 mL/min 的患者慎用利伐沙班。

患者药代动力学数据

在服用 10 mg，每日 1 次利伐沙班预防 VTE 的患者中，给药后 2-4 小时（90% 的预测区间）和 24 小时（大致代表给药间期的最高浓度和最低浓度）的几何平均浓度分别为 101（7-273）和 14（4-51）μg/L。

在使用 20 mg（每日一次）利伐沙班治疗急性 DVT 的患者中，给药后 2-4 h 以及约 24 时（大致代表给药期间的最高浓度和最低浓度），浓度的几何平均值（90% 预测区间）分别为 215（22-535）和 32（6-239）μg/L。

宽范围剂量（5-30 mg，每日两次）给药之后评价了利伐沙班血浆浓度与多个药效学终点（Xa 因子抑制、PT、aPTT、Heptest）之间的药代动力学/药效学（PK/PD）关系、通过 E_max模型可以最佳地描述利伐沙班浓度和 Xa 因子活性之间的关系。对于 PT，使用线性截距模型通常可以更好地描述数据。根据所使用的 PT 试剂不同，斜率有相当大的差异。使用 Neoplastin^®PT 时，基线 PT 约为 13 s，斜率约为 3-4 s/（100 μg/L）。II 期和 III 期研究中 PK/PD 分析结果与在健康受试者中所确定的数据一致。在患者中，基线因子 Xa 和 PT 会受到手术影响，导致手术后第一天和稳态之间的浓度-PT 斜率有差异。

设计临床试验是为了验证利伐沙班预防下肢骨科大手术患者中静脉血栓栓塞事件（VTE）的疗效，即：近端和远端深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。在随机、对照、双盲的 III 期临床研究（RECORD 研究）中，对 9500 例以上患者（7050 例接受全髋关节置换术，2531 例接受全膝关节置换术）进行了研究。

研究中，患者服用利伐沙班 10 mg 每日一次（术后至少 6 小时后开始给药），或注射依诺肝素 40 mg 每日一次（术前 12 小时开始给药）比较了两者疗效。

在全部三项 III 期研究中（参见表 10），利伐沙班显著减少所有 VTE（所有通过静脉造影术检测到的或症状性 DVT，非致死性 PE 及死亡）以及重大 VTE 事件（近端 DVT、非致死性 PE 和 VTE 相关的死亡）的发生率，这些都是预先设定的主要和次要疗效终点。此外，在所有三项研究中，利伐沙班组症状性 VTE 的发生率（症状性 DVT、非致死性 PE 以及 VTE 相关的死亡）低于依诺肝素组。

利伐沙班 10 mg 治疗组与依诺肝素 40 mg 治疗组的主要安全终点一大出血的发生率相当。

对 III 期临床研究的合并分析进步确证了在单个研究中获得的数据：与依诺肝素 40 mg 每日一次相比，利伐沙班 10 mg 每日一次明显减少了总 VTE、重大 VTE 和症状性 VTE。

除了 III 期 RECORD 项目外，还在 17413 名接受髋部或膝部骨科大手术的患者中开展了一项上市后、非干预性、开放性队列研究（XAMOS），以在临床实践环境中对利伐沙班与其他血栓预防药物疗法（标准疗法）进行比较。在利伐沙班组（n = 8778）和标准疗法组（n = 8635）中，分别有 57 名（0.6%）和 88 名（1.0%）患者出现了症状性 VTE（HR 0.63；95%CI 0.43-0.91；安全性分析集人群）；分别有 35 名（0.4%）和 29 名（0.3%）患者出现了大出血（HR 1.10；95%CI 0.67-1.80）。因此，该研究结果与已有的关键性随机临床研究结果一致。

EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究

在 ENSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 两项国际、开放标签、非劣效性研究中，通过对比利伐沙班（前三周内给予 15 mg，每日两次的初始剂量，与食物同服，之后给予利伐沙班 20 mg，每日一次，与食物同服）和依诺肝素 1 mg/kg 联用 VKA（持续至少五天），并在达到目标 INR（2.0-3.0）后仅继续给予 VKA，研究了利伐沙班治疗 DVT 及/或 PE 以及降低 DVT 及 PE 复发风险的作用。需要接受血栓切除术、植入腔静脉滤器或使用纤溶药的患者，以及肌酐清除率 < 30 mL/min、有显著肝脏疾病或活动性出血的患者均从研究中排除。随机前根据研究者的评估，预期治疗周期为 3、6 或 12 个月。

共 8281 例（EINSTEIN DVT 3449 例，EINSTEIN PE 4832 例）患者被随机分配并持续接受治疗，利伐沙班组均疗程为 208 天，依诺肝素/VKA组为 204 天。平均年龄约为 57 岁。该人群中 55% 为男性、70% 为高加索人、9% 为亚洲人以及 3% 为黑种人。EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究中，分别约 73% 及 92% 接受利伐沙班治疗的患者接受了平均疗程 2 天的初始非口服抗凝治疗。EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究中，接受依诺肝素/VKA治产的患者接受了平均疗程 8 天的初始非口服抗凝治疗。两个治疗组中均有约 12% 的患者合并使用阿司匹林抗栓治疗。被随机分配接受 VKA 的患者中，INR 在目标范围 2.0 至 3.0 内的平均时间百分比（未校正），在 EINSTEIN DVT 研究中有 58%，在 EINSTEIN PE 研究中有 60%，在研究的第一个月内数值较低。

在 EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究中，49% 的患者在基线时患有特发性 DVT/PE。其他危险因素包括既往 DVT/PE 病史（19%）、近期手术或创伤（18%）、制动（16%）、使用含雌激素的药物（8%）、已知的易栓症（6%）或活动性肿瘤（5%）。

EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究证明，利伐沙班在主要复合终点方面（首次发生复发性 DVT 或非致死性或致死性 PE 所需时间）非劣于依诺肝素/VKA【EINSTEIN DVT HR（95%CI）：0.68（0.44，1.04）；EINSTEIN PE HR（95% CI）：1.12（0.75，1.68）】。在每项研究中，根据风险比的 95% 置信区间上限低于 2.0 得出非劣性的结论。

表 11 显示 EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究主要复合终点及其组成部分的总体结果。

图 2 及图 3 为 EINSTEIN DVT 及 EINSTEIN PE 研究的两个治疗组中，自随机分配至发生首次主要疗效终点事件的时间图。

EINSTEIN Extension 研究，为国际、双盲、优效性研究，在急性 DVT 和/或 PE 患者完成了 6 至 14 个月的治疗后，利代沙班（20 mg 每日一次，与食物同服）与安慰剂比较，研究利伐沙班对 DVT 及 PE 复发风险的降低作用。基于随机分配前研究者的评估，计划疗程为 6 或 12 个月。

共 1196 例患者被随机分配并持续接受研究治疗，利伐沙班及安慰剂治疗组的平均疗程均为 190 天。平均年龄约为 58 岁。该人群中 58% 为男性、78% 为高加索人、8% 为亚洲人以及 2% 为黑种人。两个治疗组中均有约 12% 的患者合并使用阿司匹林抗栓治疗。在 EINSTEIN Extension 研究中，约有 60% 的患者有近端 DVT 指征事件而无 PE 事件，而 29% 的患者有 PE 而无症状性 DVT 事件。约 59% 的患者有特发性 DVT/PE。其他危险因素包括既往 DVT/PE 病史（16%）、制动（14%）、已知的易栓症（8%）或活动性肿瘤（5%）。

EINSTEIN Extension 研究证明，利伐沙班在主要复合终点方面（首次发生复发性 DVT 或非致死性或致死性 PE 所需时间）优于安慰剂【HR（95%CI）：0.18（0.09，0.39）】。

表 12 显示 EINSTEIN Extension 研究主要复合终点及其组成部分的总体结果。

Einstein Choice 研究

在 Einstein Choice 研究中，纳入了 3396 例已完成 6-12 个月抗凝治疗且经证实有症状性 DVT 和/或 PE 的患者，研究致死性 PE 或非致死性症状性复发性 DVT 或 PE 的预防。研究中排除需要继续接受治疗剂量的抗凝剂的患者。根据各患者的随机化日期，疗程最长为 12 个月（中位数：351 天）。将利伐沙班 20 mg 每日一次和利伐沙班 10 mg 每日一次与阿司匹林 100 mg 每日一次进行比较。

主要疗效终点是症状性 VTE 复发，定义为由复发性 DVT 或致死性或非致死性 PE 构成的复合终点。

在 Einstein Choice 研究中（表 13），在主要疗效终点上利伐沙班 20 mg 和 10 mg 均优于阿司匹林 100 mg。在主要安全性终点（大出血事件）方面，利伐沙班 20 mg 和 10 mg 每日一次与阿司匹林 100 mg 相似。

除了 III 期 EINSTEIN 项目外，还进了一项前瞻性、上市后、非干预性、开放性、队列研究（XALIA），其中心终点裁定包括 VTE 复发、大出血和死亡。5142 例急性 DVT 患者进行了利伐沙班的长期安全性研究，并与临床实践中的标准抗凝治疗进行比较，利代沙班的长期安全性。利伐沙班的大出血、VTE 复发和全因死亡率分别为 0.7%、1.4% 和 0.5%。患者基线特征有差异，包括年龄、癌症和肾损伤。使用预设的倾向评分分层分析来调整测量值的基线差异，但即便如此，残留的混淆因素仍有可能会影响结果。比较利伐沙班和标准治疗的大出血、VTE 复发和全因死亡率，调整后的风险比分别为 0.77（95%CI 0.40-1.50）、0.91（95%CI 0.54-1.54）和 0.51（95%CI 0.24-1.07）。

上述临床实践中的结果与该适应症已确定的安全性特征一致。

非瓣膜性房颤成年患者降低卒中和体循环栓塞风险

利伐沙班临床项目用于证明利伐沙班在非瓣膜性房颤患者降低卒中和体循环栓塞风险方面的疗效。

在关键的、双盲 ROCKET AF 研究中，将 14264 例患者随机分配到接受利伐沙班 20 mg 每日一次（肌酐清除率 30-49 mL/min 的患者为 15 mg 每日一次）或剂量调整的华法林（INR 目标值 2.5，范围 2.0-3.0）。治疗时间的中位数是 19 个月，总的治疗时间最长达 41 个月。

有 34.9% 的患者接受了乙酰水杨酸治疗，有 11.4% 接受了第 III 类抗心律失常药治疗（包括胺碘酮）。

对于主要复合终点（卒中和非中枢神经系统（CNS）体循环栓塞），利伐沙班与华法林相比具有非劣效性。在接受治疗的符合方案人群中，卒中或体循环栓塞事件的发生数量分别为 188 例（利伐沙班组，每年 1.71%）和 241 例（华法林组，每年 2.16%）。（HR 0.79；95%CI，0.66-0.96，非劣效性；P＜0.001）。在进行意向性治疗（ITT）分析的所有随机化患者中，发生主要终点事件的患者为 269 例（利伐沙班组，每年 2.12%）和 306 例（华法林组，每年 2.42%）（HR 0.88；95%CI 0.74-1.03；非劣效性：P<0.001，优效性：P = 0.117）。在 ITT 分析中，分层次序检验得到的次要终点结果请见表 14。

在华法林组的患者中，有平均 55% 的时间（中位数：58%，四分间距：43 至 71），INR 在治疗范围内（2.0 至 3.0）。在等同的四分位数内，中心的各个 TTR（目标 INR 范围 2.0 3.0 内的时间）水平之间，利伐沙班的作用无差异（交互作用：P = 0.74）。每个中心的最高四分位数中，利伐沙班相对于华法林的风险比为 0.74（95%CI，0.49-1.12）。

两个治疗组中主要安全性终点事件（大出血事件和临床相关的非大出血事件）的发生率相似（参见表 15）。

除了 III 期 ROCKET AF 研究之外，还进行了一项前瞻性、单组、上市后、非干预性、开放性、队列研究（XANTUS），其中心结局裁定包括血栓栓塞事件和大出血。该研究在临床实践中纳入了 6785 例非瓣膜性房颤患者，预防其卒中和非中枢神经系统（CNS）体循环栓塞。在 XANTUS 研究中平均 CHADS2 和 HAS-BLED 评分均为 2.0，而在 ROCKET AF 研究中平均 CHADS2 和 HAS-BLED 评分分别为 3.5 和 2.8。大出血的发生率为 2.1 例每 100 患者年。据报告，致死性出为 0.2 例每 100 患者年，颅内出血为 0.4 例每 100 患者年。卒中或非 CNS 体循环栓塞的发生率为 0.8 例每 100 患者年。

上述临床实践中的结果与该适应症已确定的安全性特征一致。

接受心脏复律的非瓣膜性房颤成年患者

本品完成了一项国际多中心、前瞻性、随机、开放式、多中心、探索性研究（X-VERT 研究），比利时、德国、丹麦、西班牙、芬兰、法国、英国、希腊、意大利、荷兰、葡萄牙、南非、加拿大、美国、中国和新加坡的 141 个研究中心参加了该研究，受试对象为 1504 名患有非瓣膜性心房颤动计划进行心脏复律治疗的患者（且为口服抗凝剂初治或接受过口服抗凝剂预防治疗的患者），受试者按 2：1 随机分组接受利伐沙班和剂量调整的 VKA，研究期间对终点进行了盲态评价，旨在评估两种药物对心血管事件的预防作用。研究期间使用了 TEE 引导下的心脏复律（预治疗 1-5 天）或常规的心脏复律（预治疗至少 3 周）。利伐沙班组（n = 978）和 VKA 组（n = 492）各有 5 名患者（占比分别为 0.5% 和 1.0%）出现了主要有效性终点事件（卒中、短暂性脑缺血发作、非 CNS 的体循环栓塞、心肌梗死（MI）和心血管死亡）（RR 0.50；95%CI 0.15-1.73；改良 ITT 人群）。利伐沙班组（n = 988）和 VKA 组（n = 499）各有 6 名（0.6%）和 4 名（0.8%）受试者出现了主要的安全性终点事件（大出血）（RR = 0.76；95%CI 0.21-2.67；安全性人群）。该探索性研究显示，在心脏复律的治疗过程中，利伐沙班和 VKA 治疗组的有效性及安全性相当。

高风险三阳抗磷脂综合征患者

在一项使用盲法终点判定的由研究者发起的随机、开放、多中心研究中，在有血栓形成史且被诊断为抗磷脂综合征，同时伴有血栓栓塞事件高风险（在三项抗磷脂检查中均阳性；狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗β2-糖蛋白 1 抗体）的患者中，对利伐沙班和华法林进行比较。在入组 120 例患者后，由于在使用利伐沙班治疗的患者中出现过多的血栓形成事件，因此试验提前终止。平均随访时间为 569 天。59 例患者随机给药利伐沙班 20 mg（对于 CrCI＜50 mL/min 的患者给药 15 mg）61 例患者随机给药华法林（INR 2.0-3.0）。在随机接受利伐沙班给药的患者中有 12% 的患者发生血栓事件（4 例缺血性卒中和 3 例心肌梗死）。在随机接受华法林给药的患者中没有报告的事件。利伐沙班组有 4 例患者（7%）发生大出血，华法林组有 2 例患者（3%）出现大出血。

儿童人群

欧洲医药评价署已批准延期提交下列研究结果，即利伐沙班用于一个或多个儿童亚群以治疗血栓栓塞的研究。欧洲医药评价署也免除了提交用于所有儿童亚群以预防血栓栓塞的研究结果。关于儿科用药的信息参见【儿童用药】。

在年龄 50 岁及以上的健康男性及女性中进行的一项全面的 QT 间期研究中，利伐沙班（15 mg 及 45 mg，单剂量）给药，并未观察到 QTc 间期的延长。

遗传毒性：

利伐沙班 Ames 试验、体外 V79 中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果为阴性。

生殖毒性：

大鼠经口给予利伐沙班达 200 mg/kg/日，未见雄性或雌性动物生育力的明显异常。基于未结合药物全身暴露量（AUC），该剂量使暴露量水平至少为人体口服剂量 20 mg 时药物暴露量的 13 倍。胚胎-胎仔生殖毒性可见大鼠母体出血及妊娠兔植入后妊娠丢失发生率升高，妊娠兔经口给予利伐沙班 ≥ 10 mg/kg，毒性表现为再吸收率增加、存活胎仔数量减少，胎仔体重减轻，相当于人最高推剂量 20 mg/日未结合药物 AUC 约 4 倍。妊娠大鼠经口给予利伐沙班 120 mg/kg，胎仔体重减轻，相当于人未结合药物 AUC 约 14 倍。围产期生殖毒性，大鼠经口给予利伐沙班达 40 mg/kg（约为人未结合药物 AUC 的 6 倍），可见母体出血及母体及胎鼠死亡。

致癌性：

小鼠或大鼠经口给药 2 年，未见与药物相关的致癌性。在雄性和雌性小鼠给药剂量为 60 mg/kg/日，未结合药物的 AUC 分别为人体剂量 20 mg/日时未结合药物 AUC 的 1 倍及 2 倍。在雄性及雌性大鼠给药剂量为 60mgkg/日，未结合药物的 AUC 分别为相应人体 AUC 的 2 倍及 4 倍。