格华止（盐酸二甲双胍缓释片）

0.5 g（以盐酸二甲双胍计）

儿童（17 岁以下）使用本品的安全性和疗效尚未建立，暂不推荐使用。

初始治疗时，最常见的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、腹痛和食欲不振，大多数患者通常可以自行缓解。

以下不良反应可能在服用盐酸二甲双胍缓释片时出现。

不良反应发生频率定义如下：十分常见（ ≥ 10%）；常见（1%-10%，含 1%），偶见（0.1%-1%，含 0.1%），罕见（0.01%-0.1%，含 0.01%），十分罕见（＜0.01%）。

每个频率组中，不良反应是按照严重程度递减的顺序排列的。

·维生素 B12 降低/缺乏症。（见【注意事项】）

·乳酸酸中毒（见【注意事项】）

·味觉障碍

·胃肠道异常例如恶心、呕吐、腹泻、腹痛和食欲不振。这些不良反应大多发生在开始治疗时，大多数患者通常可以自行缓解。缓慢增加剂量可提高胃肠道耐受性。

·有肝功能检查异常或肝炎的个别病例在停止服用二甲双胍后恢复正常的报告。

·皮肤反应，例如红斑、瘙痒、荨麻疹。

其他可能出现的不良反应包括：胃胀，乏力，消化不良，腹部不适及头痛，大便异常，便秘，腹胀，低血糖（见【注意事项】），肌痛，头昏，头晕，指甲异常，皮疹，出汗增加，胸部不适，寒战，流感症状，潮热，心悸，体重减轻等。

·严重的肾功能衰竭（eGFR＜45 mL/min/1.73m²）；

·可能影响肾功能的急性病情，如：脱水、严重感染、休克；

·可造成组织缺氧的疾病（尤其是急性疾病或慢性疾病的恶化），例如失代偿性心力衰竭、呼吸衰竭、近期发作的心肌梗死和休克；

·严重感染和外伤，外科大手术，临床有低血压和缺氧等；

·已知对盐酸二甲双胍和本品中任何成分过敏；

·任何急性代谢性酸中毒，包括乳酸酸中毒、糖尿病酮症酸中毒；

·糖尿病昏迷前驱期；

·肝功能不全、急性酒精中毒、酗酒；

·维生素 B₁₂、叶酸缺乏未纠正者

二甲双胍可以减少肝糖生成，抑制葡萄糖的肠道吸收，并增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，可通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性。

目前尚无遗传药理相关的实验数据或可靠的参考文献。

口服二甲双胍缓释片与二甲双胍片相比，二甲双胍的吸收时间明显延长，血药浓度在 7 小时（T_max）后达到峰值（C_max）（二甲双胍片的 T_max是 2.5 小时）。达到稳态时，与二甲双胍片相似，二甲双胍缓释片的 C_max和 AUC 与口服剂量不成比例。单剂量口服二甲双胍缓释片 2000 mg 的 AUC 与二甲双胍片 1000 mg 每日 2 次的 AUC 相似。

二甲双胍缓释片的 C_max和 AUC 的个体间差异与二甲双胍片相似。

在空腹状态下口服二甲双胍缓释片，AUC 减少 30%（C_max和 T_max不受影响）。

二甲双胍缓释片的吸收程度不受食物成分影响。

多次口服二甲双胍缓释片 2000 mg 后未观察到二甲双胍蓄积。

二甲双胍几乎不与血浆蛋白结合。二甲双胍部分进入红细胞。二甲双胍全血浓度峰值低于血浆浓度峰值，但出现时间大致相同。红细胞可能是二甲双胍的第二分布腔室，平均分布容积（Vd）在 63-276L 之间。

二甲双胍主要以原型从尿液排出。在人体中未检测到相关代谢产物。

二甲双胍的肾脏清除率 ＞ 400 mL/min，提示肾小球滤过和肾小管分泌是二甲双胍排泄的途径。口服给药后，二甲双胍的终末血浆清除半衰期约为 6.5 小时。

肾功能不全时，肾脏清除率会随肌酐清除率下降而下降，因此二甲双胍的清除半衰期延长，导致血浆二甲双胍浓度上升。

肾功能不全

目前在中度肾功能不全患者中治疗的数据较少，且在这些人群中也没有与肾功能正常患者比较的二甲双胍全身暴露量的可靠估计。因此，应考虑临床疗效/耐受性以调整剂量。

在通过饮食控制和锻炼未能实现血糖控制的 2 型糖尿病患者中开展了一项为期 24 周的双盲、安慰剂对照研究，受试者接受盐酸二甲双胍缓释片每日一次给药，随晚餐服用。研究入组患者的平均基线 HbA1c 为 8.0%，平均基线 FPG 为 176 mg/dL。如果第 12 周时 HbA1c ≥ 7.0% 但<8.0%（HbA1c ≥ 8.0% 的患者退出研究），则将治疗剂量增加至 1500 mg，每日一次。在最终访视时（24 周），安慰剂组患者的平均 HbA1c 相对于基线增加 0.2%，盐酸二甲双胍缓释片组患者降低 0.6%。

在通过饮食控制和锻炼未能实现血糖控制的 2 型糖尿病患者中开展了一项为期 16 周的双盲、安慰剂对照、剂量-效应研究，受试者接受盐酸二甲双胍缓释片每日一次给药，随晚餐服用或者每日两次随餐用药。结果参见表 1。

盐酸二甲双胍缓释片 500 mg、1000 mg、1500 mg 和 2000 mg 每日一次给药、1000 mg 每日两次给药和安慰剂组的平均基线体重分别为 87.54 kg、87.09 kg、85.28 kg、88.90 kg、87.54 kg 和 88.00 kg。体重自基线至第 16 周的平均变化分别为-0.59 kg、-0.59 kg、-0.32 kg、-0.68 kg、-1.00 kg 和-0.82 kg。

在入组研究前已接受盐酸二甲双胍片 500 mg 每日两次治疗至少 8 周的 2 型糖尿病患者中开展了一项盐酸二甲双胍缓释片每日一次，与晚餐同服和盐酸二甲双胍片每日两次（与早餐和晚餐同服）的 24 周、双盲、随机研究。结果参见表 2。

盐酸二甲双胍片 500 mg 每日两次给药组以及盐酸二甲双胍缓释片 1000 mg 和 1500 mg 每日一次给药组的平均基线体重分别为 95.25 kg、92.08 kg 和 87.54 kg。体重自基线至第 24 周的平均变化分别为 0.41 kg、0.50 kg 和 0.41 kg。

本品 Ames 试验、小鼠淋巴细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。

雄性大鼠和雌性大鼠给予盐酸二甲双胍，剂量高达 600 mg/kg/日（按体表面积折算相当于人临床推荐最大日剂量的 3 倍），未见对生育能力的影响。大鼠和兔给予盐酸二甲双胍，剂量高达 600、140 mg/kg/日（按体表面积折算相当于人临床推荐最大日剂量的 3 倍）时，无致畸胎作用。哺乳期大鼠的研究结果显示，盐酸二甲双胍可分泌入乳汁，并可达到在血浆的水平。

大鼠给予二甲双胍 900 mg/kg/日 104 周，小鼠给予二甲双胍 1500 mg/kg/日 91 周致癌性研究（这些剂量按体表面积计算相当于二甲双胍临床每日最大推荐剂量 2000 mg 的 4 倍），雄性和雌性小鼠中均未发现二甲双胍致癌作用的证据。二甲双胍在雄性大鼠中也未发现致癌作用，但在 900 mg/kg/日的雌性大鼠中，有良性间质子宫息肉发生的增加。