安博诺（厄贝沙坦氢氯噻嗪片）

150 mg/12.5 mg：每片含厄贝沙坦 150 mg，氢氯噻嗪 12.5 mg；

300 mg/12.5 mg：每片含厄贝沙坦 300 mg，氢氯噻嗪 12.5 mg。

本品在年龄小于 18 岁的患者中使用的安全性和有效性尚未研究。

以下列出的不良反应的发生率采用如下定义约定：

非常常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100）；偶见（ ≥ 1/1000，<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000，<1/1000）；非常罕见（<1/10000）。

厄贝沙坦/氢氯噻嗪复方片剂：

在高血压患者安慰剂对照试验中，不良反应总发生率在厄贝沙坦/氢氯噻嗪组与安慰剂组间无差异。由于临床或实验室不良事件而终止治疗的发生率，厄贝沙坦/氢氯噻嗪治疗组要低于安慰剂处理组。不良事件发生与剂量（在推荐的剂量范围内）、性别、年龄、种族或治疗周期无关。安慰剂对照的试验中，有 898 名高血压患者接受各种剂量厄贝沙坦/氢氯噻嗪（范围在：37.5 mg/6.25 mg 到 300 mg/25 mg 厄贝沙坦/氢氯噻嗪），以下是不良反应的报告：

神经系统异常

常见：头晕

偶见：直立性头晕

心脏异常

偶见：低血压、水肿、晕厥、心动过速

血管异常

偶见：脸红

胃肠道异常

常见：恶心/呕吐

偶见：腹泻，口干

骨骼肌、结缔组织和骨异常

偶见：四肢远端水肿，肌肉/骨骼疼痛

皮肤及皮下组织异常

偶见：皮疹

肾和尿道异常

常见：排尿异常

生殖系统和乳房异常

偶见：性欲改变、性功能障碍

全身异常及给药部位情形

常见：疲劳

偶见：虚弱

检查：

厄贝沙坦/氢氯噻嗪组的患者在实验室参数上的改变很少有临床意义。

常见：BUN（尿素氮）、肌酐和肌酸激酶增加

偶见：血清钾、钠水平降低

此外，自厄贝沙坦/氢氯噻嗪复方上市以来，有下列不良反应的报道：

免疫系统异常

罕见：像其它血管紧张素-II 受体拮抗剂一样，自厄贝沙坦单药上市以来少数病例会出现诸如皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿等高敏感性反应。

代谢和营养异常

高血钾

神经系统异常

头痛、眩晕

耳和迷路异常

耳鸣

呼吸、胸、膈异常

咳嗽

胃肠道异常

味觉障碍、消化不良

肝胆异常

肝炎、肝酶升高、黄疸

骨骼肌、结缔组织和骨异常

关节痛、肌痛

肾和尿道异常

肾功能损伤，包括个别高危患者中发生肾功能衰竭。

有关单一成分的附加信息：除了以上所列出的组合产品的不良反应外，先前已经报道的应用其中一个单一成分出现的不良反应也是需要注意潜在的不良反应。

厄贝沙坦：

心脏异常

偶见：心电图异常

胃肠道异常

偶见：腹痛

皮肤及皮下组织异常

偶见：瘙痒

全身性异常及给药部位情形

偶见：胸痛，极度虚弱

单一成份的上市后经验如下所列：

厄贝沙坦：

与其它血管紧张素-II 受体拮抗剂相似，自厄贝沙坦单药治疗上市以来，报道了超敏反应（血管性水肿、荨麻疹、速发过敏反应（包括速发过敏反应休克））。在上市后监察中，报道了以下不良反应：眩晕、虚弱、高钾血症、低血糖症、黄疸、肌痛、肝功能试验水平升高、肝炎、耳鸣和肾功能受损，包括危险人群中偶发的肾功能衰竭。

血液和淋巴系统异常：

血小板减少症，贫血

皮肤及皮下组织类异常：

银屑病，光敏性

氢氯噻嗪：

已报告单用氢氯噻嗪（无论是否与服用药物相关）的不良事件包括：

血液和淋巴系统：

发育不全性贫血、骨髓抑制、溶血性贫血、白细胞减少症、中性粒细胞/粒细胞减少症、血小板减少症

精神系统异常：

抑郁、睡眠障碍

神经系统异常：

头晕目眩、感觉异常、不安、头昏

眼的异常：

暂时性视力模糊、黄视症、脉络膜积液

心脏异常：

心律失常

血管异常：

直立性低血压

呼吸、胸、膈异常：

非常罕见：急性呼吸窘迫综合征（ARDS）

呼吸困难（包括肺炎、肺水肿）

胃肠道异常：

胰腺炎、厌食症、便秘、腹泻、胃激惹、食欲减退、唾液腺炎

肝胆异常：

黄疸（肝内胆汁淤积性黄疸）

皮肤和皮下组织异常：

过敏反应、中毒性表皮坏死松解症、皮肤红斑狼疮样反应、坏死性血管炎（静脉炎、皮肤静脉炎）、光过敏反应、皮疹、荨麻疹

骨骼肌、结缔组织和骨异常

肌肉痉挛、无力

肾和尿道异常

间质性肾炎、肾功能障碍

全身异常及给药部位情况

发热

检查：

电解质紊乱（包括低血钾和低血钠）、糖尿、高血糖、血尿酸升高、胆固醇和甘油三酯升高。

良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊肿和息肉状）：

非黑色素瘤皮肤癌（基底细胞癌和鳞状细胞癌）

怀孕的第 4 至第 9 个月（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

哺乳期（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

已知对本品活性成分或其中的任何赋形剂成分过敏或对其它磺胺衍生物过敏者（氢氯噻嗪是一种磺胺衍生物）。总体而言，有过敏病史或支气管哮喘病史的患者更可能发生过敏反应。

本品禁用于无尿患者。

下列禁忌症和氢氯噻嗪有关：

-严重的肾功能损害（肌酐清除率<30 mL/min）

-顽固性低钾血症、高钙血症

-严重肝功能损害、胆汁性肝硬化和胆汁淤积。

厄贝沙坦氢氯噻嗪与阿利吉仑联合禁用于糖尿病患者或中度至重度肾功能损害（肾小球滤过率 GRF<60 mL/min/1.73m²）患者。

厄贝沙坦氢氯噻嗪与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）联合禁用于糖尿病肾病患者。

厄贝沙坦氢氯噻嗪是血管紧张素-II 受体拮抗剂厄贝沙坦和噻嗪类利尿剂氢氯噻嗪组成的复方。

厄贝沙坦可选择性结合 AT1 血管紧张素-II 受体，亲和力高于 AT2 受体亲和力的 8500 倍，但没有激动活性。厄贝沙坦通过特异性结合 AT1 受体，阻断血管紧张素 II 的收缩血管和促醛固酮分泌的作用。AT1 受体的阻断可抑制血管紧张素 II 对肾素分泌的负反馈作用，但血清肾素活性和血管紧张素 II 的增加不能完全抵消厄贝沙坦降低血压的作用。

氢氯噻嗪影响肾小管对电解质的重吸收机制，直接导致钠和氯的排泄增加（大致等量）。因此，氢氯噻嗪可降低血容量，增加血浆肾素活性，增加醛固酮的分泌，从而增加尿液中钾和碳酸氢盐的排泄，降低血清中钾的水平。联合使用厄贝沙坦能通过阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统，逆转钾丢失。

氢氯噻嗪和厄贝沙坦复方在其推荐治疗剂量范围内能产生协同降血压作用。

厄贝沙坦氢氯噻嗪是血管紧张素 II 受体拮抗剂厄贝沙坦和噻嗪类利尿剂氢氯噻嗪的复方制剂，其组合具有累加的抗高血压作用，降低血压的程度大于任一成分单独使用。

厄贝沙坦是一种强效、口服有效的选择性血管紧张素 II 受体（AT1 亚型）拮抗剂。预期可阻断 AT1 受体介导的血管紧张素 II 的所有作用，与血管紧张素 II 的来源或合成途径无关。血管紧张素 II（AT1）受体的选择性拮抗作用导致血浆肾素水平和血管紧张素 II 水平升高，并使血浆醛固酮浓度降低。在无电解质失调风险的患者中，厄贝沙坦以推荐剂量单独给药对血清钾水平无显著影响。厄贝沙坦不抑制 ACE（激酶-II），ACE 是一种生成血管紧张素-II 的酶，也可将缓激肽降解为无活性的代谢物。厄贝沙坦的活性不需要代谢活化。

氢氯噻嗪是一种噻嗪类利尿剂。噻嗪类利尿剂的抗高血压作用机制尚不完全清楚。噻嗪类利尿剂可影响肾小管的电解质重吸收机制，直接增加钠和氯化物的排泄量，二者的量大致相同。氢氯噻嗪的利尿作用可降低血浆容量，增加血浆肾素活性，增加醛固酮分泌，从而增加尿钾和碳酸氢盐损失，并降低血清钾。

厄贝沙坦联合氢氯噻嗪的降压作用在首次给药后很明显，并在 1-2 周内显著存在，在 6-8 周时达最大。在长期随访研究中，厄贝沙坦/氢氯噻嗪的作用可维持 1 年以上。虽然未专门研究本品，但使用厄贝沙坦或氢氯噻嗪后均未观察到反弹性高血压。

合并使用厄贝沙坦和氢氯噻嗪对其中任何一种药品的药代动力学特性没有影响。

吸收

厄贝沙坦和氢氯噻嗪是口服有效的药物，它们发挥活性不需要生物转化。口服本品后，其绝对生物利用度在厄贝沙坦和氢氯噻嗪分别为 60-80% 和 50-80%。进食不影响本品的生物利用度。口服厄贝沙坦和氢氯噻嗪后血浆峰浓度分别为 1.5-2 小时和 1-2.5 小时。

分布

厄贝沙坦血浆蛋白的结合率大约为 96%，几乎不和血细胞结合，其分布容积为 53-93L。氢氯噻嗪血浆蛋白结合率为 68%，表观分布容积为 0.83-1.14L/kg。

代谢

厄贝沙坦的药代动力学在 10-600 mg 范围内呈线性和剂量相关性。当口服剂量大于 600 mg 时，其吸收与剂量不成比例；其机理尚不明确。机体总清除率和肾清除率分别为 157-176 mL/min 和 3.0-3.5 mL/min，厄贝沙坦的终末消除半衰期为 11-15 小时。按每日一次的服药方法，三天内达到稳态血浆浓度。重复每日一次给药后血浆内积蓄有限（<20%）。在一项研究中观察到女性高血压患者厄贝沙坦的浓度稍高。然而，其半衰期和积蓄没有差异。女性患者不需药物剂量调整。厄贝沙坦的峰浓度（C_max）和曲线下面积（AUC）值在老年人（ ≥ 65 岁）比年轻人（18-40 岁）稍高。然而终末半衰期没有明显改变。老年患者也不需要调整剂量。

氢氯噻嗪的平均血浆半衰期为 5-15 小时。

口服或静脉给予¹⁴C 标记的厄贝沙坦后，血液循环内 80-85% 的放射性来自原型的厄贝沙坦。厄贝沙坦在肝脏经与葡萄糖醛酸结合和氧化而被代谢。口服主要的代谢物为葡萄糖醛酸结合型厄贝沙坦（大约为 6%）。体外实验显示厄贝沙坦主要由细胞色素 P450 酶 CYP2C9 氧化代谢，CYP3A4 几乎没有作用。

厄贝沙坦及其代谢产物由胆道和肾脏排泄。口服或静脉给予¹⁴C 厄贝沙坦后，大约 20% 的放射性可在尿液中回收，其余排泄在粪便中。不足 2% 的剂量以原型在尿液中排泄。氢氯噻嗪不被代谢，但很快经肾脏排泄。至少口服剂量的 61% 在 24 小时内以原型排泄。氢氯噻嗪可通过胎盘，但不能通过血脑屏障，可被分泌入乳汁。

特殊人群

肾功能损害：肾功能损害的患者或那些进行血液透析的患者，厄贝沙坦的药代动力学参数没有明显改变。厄贝沙坦不能经血液透析清除。肌酐清除率<20 mL/min 的患者，氢氯噻嗪的消除半衰期据报道可增加到 21 小时。

肝功能损害：对轻度至中度肝硬化的患者，厄贝沙坦的药代动力学参数没有明显改变。对严重肝功能损害的患者没有进行研究。

在一项多中心、随机、双盲、活性药物对照、8 周平行对照研究中评价了安博诺作为重度高血压（定义为 SeDBP ≥ 110 mmHg）的初始治疗的疗效和安全性。共 697 名患者以 2：1 的比例被随机分配接受厄贝沙坦/氢氯噻嗪 150 mg/12.5 mg 或厄贝沙坦 150 mg，并在 1 周后分别系统性强制增加剂量至厄贝沙坦/氢氯噻嗪 300 mg/25 mg 或厄贝沙坦 300 mg（在评估对较低剂量的反应之前）。

该研究招募了 58% 的男性。患者的平均年龄为 52.5 岁，13% ≥ 65 岁，仅 2% ≥ 75 岁。12% 的患者患有糖尿病，34% 患有高脂血症，3.5% 的患者中最常见的心血管疾病是稳定型心绞痛。

本研究的主要目的是比较在治疗第 5 周时 SeDBP 受到控制（SeDBP<90 mmHg）的患者比例。联合用药患者中有 47%（47.2%）的患者达到谷值 SeDBP<90 mmHg，而接受厄贝沙坦的患者中 33.2% 达到该水平（p = 0.0005）。每个治疗组的平均基线血压约为 172/113 mmHg，对于厄贝沙坦/氢氯噻嗪和厄贝沙坦，5 周时 SeSBP/SeDBP 的降低分别为 30.8/24.0 mmHg 和 21.1/19.3 mmHg（p<0.0001）。

接受该复方制剂治疗的患者中报告的不良事件类型和发生率与单药治疗患者的不良事件特征相似。在 8 周治疗过程中，2 个治疗组均没有报告晕厥病例。复方制剂治疗组和单药治疗组中分别有 0.6% 和 0% 患者中低血压以及 2.8% 和 3.1% 患者中眩晕报告为不良反应。

遗传毒性：

厄贝沙坦氢氯噻嗪复方在标准体外试验中未见致突变性（Ames 试验和中国仓鼠哺乳动物细胞正向突变试验），未见诱导染色体畸变（体外-人淋巴细胞试验，体内-小鼠微核试验）。

厄贝沙坦的体外试验（Ames 试验、大鼠肝细胞 DNA 修复试验、V79 哺乳细胞正向突变试验）未见致突变性，染色体畸变试验（体外-人淋巴细胞试验，体内-小鼠微核试验）为阴性。

氢氯噻嗪的 Ames 试验（鼠伤寒沙门氏菌菌株 TA98、TA100、TA1535、TA1537 和 TA1538）、中国仓鼠卵巢（CHO）细胞染色体畸变试验、小鼠生殖细胞染色体试验、中国仓鼠骨髓染色体试验以及果蝇伴性隐性致死试验均为阴性。氢氯噻嗪（43-1300 μg/mL）的体外 CHO 细胞姐妹染色体互换试验（致断裂）和小鼠淋巴细胞试验（致突变）为阳性。

生殖毒性：

厄贝沙坦氢氯噻嗪复方未进行标准的生育力试验。大鼠经口给予厄贝沙坦/氢氯噻嗪 50/50、150/150 mg/kg/天，尽管高剂量的复方给药较单方给药时出现更大的母体毒性，但胚胎发育未见毒性的增加。

大鼠经口给予厄贝沙坦 ≤ 650 mg/kg/天，最高系统暴露量相当于最大推荐人体剂量（MRHD，300 mg/天）的 5 倍，未见对生育力或交配能力的影响。雌性大鼠从交配前至妊娠期和哺乳期经口给予厄贝沙坦 50、180、650 mg/kg/天（按体表面积换算，相当于 MRHD 的 1.6 至 21.1 倍），于妊娠第 20 天所有剂量组的胎仔均出现输尿管积水、肾盂空洞和/或肾乳头缺失的发生率增加。在母体剂量 ≥ 180 mg/kg/天时，胎仔还出现皮下水肿。这些异常现象可见于雌性大鼠从交配前至妊娠第 20 天接受厄贝沙坦治疗时，但在同一研究中的产后幼仔中未观察到，或当妊娠大鼠仅在器官形成期（妊娠第 6 天至第 15 天）经口给予 50 至 450 mg/kg/天的厄贝沙坦（最高达 MRHD 的 14.6 倍）时也未观察到。此外，大鼠从妊娠第 15 天至哺乳期第 24 天给予 50、180、650 mg/kg/天（最高达 MRHD 的 21.1 倍）时，产后幼仔也未见肾脏发育的不良影响。这些影响被认为是药物的晚期妊娠效应。妊娠兔经口给予厄贝沙坦 30 mg/kg/天（按体表面积换算，相当于 MRHD 的 1.9 倍）时，母体动物死亡率和流产率增加，存活的母体动物可见早期胚胎吸收率的轻度增加以及相应的存活胎仔数量减少。厄贝沙坦可通过大鼠和兔的胎盘屏障。放射性标记的厄贝沙坦经口给药后，大鼠和兔的胎仔在妊娠晚期可测出放射活性。厄贝沙坦或其部分代谢产物可分泌至哺乳期大鼠的乳汁中。

小鼠和大鼠交配前以及整个妊娠期通过掺食法分别给予氢氯噻嗪 100 和 4 mg/kg，未见对生育力的影响。妊娠小鼠和大鼠器官形成期给予氢氯噻嗪 3000 或 1000 mg/kg/天（分别约为 MRHD 的 600、400 倍），未见胚胎毒性。

致癌性

厄贝沙坦氢氯噻嗪复方未进行致癌性研究。

大鼠 2 年经口给予厄贝沙坦 500/1000 mg/kg/天（雄性/雌性）、小鼠 2 年经口给予厄贝沙坦 1000 mg/kg/天，未见致癌性。500 mg/kg/天剂量时，雄性和雌性大鼠体内厄贝沙坦的平均系统暴露量分别约为 MRHD（300 mg/天）时暴露量的 3 倍和 11 倍（AUC_{0-24 h}，结合型和未结合型）；1000 mg/kg/天剂量时，雌性大鼠体内厄贝沙坦的平均系统暴露量约为 MRHD 时暴露量的 21 倍。1000 mg/kg/天剂量时，雄性和雌性小鼠体内厄贝沙坦的暴露量分别相当于 MRHD 时暴露量的 3 倍和 5 倍。

小鼠 2 年经口给予氢氯噻嗪 600 mg/kg/天，大鼠 2 年经口给予氢氯噻嗪 100 mg/kg/天，大鼠和雌性小鼠均未见致癌性，在雄性小鼠中发现了肝癌的不明确的证据。