固令（氯膦酸二钠胶囊）

药效学特性

氯膦酸盐化学上被定义为二膦酸盐，是天然焦磷酸盐的类似物。二膦酸盐对矿化组织，如骨，具有强烈的亲和性。体外研究表明它可抑制磷酸钙沉积，抑制其转化为羟磷灰石，延缓磷灰石晶体聚集成更大的结晶体，并减慢其分解。

但氯膦酸盐最主要的作用机制为抑制破坏骨的吸收。氯膦酸盐抑制几种不同方式的骨吸收。高剂量氯膦酸盐用于成长期大鼠会导致长骨干骺端增宽。

在卵巢切除的大鼠，3 mg/kg 的低剂量氯膦酸盐每周一次皮下注射即可抑制骨的吸收。药理剂量的氯膦酸盐对骨强度减低具有预防作用。氯膦酸盐的药理作用已经不同的骨质疏松临床前动物实验模型证实，其中包括雌激素缺乏所致骨质疏松。氯膦酸盐抑制骨吸收具有剂量依赖性，而对骨矿化或骨质的其他方面无破坏作用。氯膦酸盐亦可抑制实验性肾性骨质营养不良的骨吸收。

组织学、动力学和生化研究明确了氯膦酸盐在人体中有抑制骨吸收的作用。然而抑制骨吸收的确切机制尚未完全明了。氯膦酸盐可抑制破骨细胞的活性，降低血钙浓度，减少尿中排泌的钙和羟脯氨酸。氯膦酸盐可预防绝经前和绝经后妇女与乳腺癌相关的髋和腰椎骨的丢失。

单独应用抑制骨吸收剂量的氯膦酸盐，未发现会对人体正常的骨矿化产生影响。已观察到可降低乳腺癌和多发性骨髓瘤患者骨折的危险性。氯膦酸盐可减少原发性乳腺癌的骨转移。在可手术治疗的原发性乳腺癌患者中进行的预防骨转移的临床试验中，发现氯膦酸盐治疗与死亡率降低有关。

● 吸收

与其它二膦酸盐相同，氯膦酸盐的胃肠道吸收低，约为 2%。氯膦酸盐吸收迅速，单次给药后，于 30 分钟内即可达到血清峰浓度。由于氯膦酸盐对钙和其它二价阳离子有强烈的亲和性，所以当氯膦酸盐与含有二价阳离子的饮食或药物同时服用时，其吸收可忽略不计。在一项研究中，以在早餐前 2 小时服用氯膦酸盐作为参比治疗，结果表明 1 小时或 0.5 小时的给药－早餐间隔使氯膦酸盐的生物利用度降低，但其差异没有统计学意义（相对生物利用度分别为 91% 和 69%）。此外，氯膦酸盐的胃肠道吸收在个体间和个体内都存在较大变异。尽管氯膦酸盐吸收的个体内变异很大，长期治疗时氯膦酸盐的暴露程度仍保持不变。

● 分布与清除

氯膦酸盐的血浆蛋白结合率低，分布容积为 20-50L。氯膦酸盐的血清消除表现为两个显著不同的时相：分布相半衰期约为 2 小时，而清除相却因氯膦酸盐与骨骼紧密结合而非常慢。氯膦酸盐主要经肾清除。在给药后几天内，吸收的氯膦酸盐约有 80% 出现在尿中。与骨结合的部分（约占吸收量的 20%）排泄更慢，肾清除率约为血浆清除率的 75%。

● 患者体内的特性

因为氯膦酸盐作用于骨骼，氯膦酸盐的血浆或血液浓度与治疗作用或药物不良反应之间并无明确的关系。除了能够使氯膦酸盐肾清除降低的肾功能不全外，药代动力学过程不受与年龄、药物代谢或其它病理状态有关的任何已知因素的影响。

● 急性毒性

单剂量研究中，口服给药后，小鼠和大鼠的 LD50 分别为 > 3600 mg/kg 和 2200 mg/kg。

在小鼠和大鼠，急性毒性的临床征象包括运动活动减少、惊厥、意识丧失及呼吸困难。在小型猪，240 mg/kg 静脉给药剂量在两次或三次输注后可产生毒性。

● 全身耐受性

进行了大鼠和小型猪为期 2 周至 12 个月不等的多剂量的毒理学研究。大鼠口服 100-480 mg/kg，小型猪口服 800 mg/kg，未发现与药物有关的死亡。

毒性研究发现，氯膦酸盐会影响下述器官（括号内是观察到的变化）：骨骼（与氯膦酸盐药理作用有关的硬化）、胃肠道（刺激）、血液（淋巴细胞减少、对止血的影响）、肾脏（肾小管扩张、蛋白尿）及肝脏（血清转氨酶水平升高）。

● 生殖毒性

动物研究中，氯膦酸盐没有损伤胎儿，但高剂量可使雄性动物的生育力降低。对新生大鼠皮下注射氯膦酸盐一个月后，发现了类似于骨硬化病的骨骼改变；该改变与氯膦酸盐的药理作用有关。

● 潜在的遗传毒性和致癌性

氯膦酸盐未表现出潜在的遗传毒性。对大鼠和小鼠的研究中没有观察到致癌作用。