惠优静（脯氨酸加格列净片）

按C₂₅H₂₉ClO₆计 25 mg；50 mg。

临床试验的经验

因临床试验的实施条件存在差异，不同临床试验中的药物不良反应发生率无法进行直接比较，并且可能无法反映临床实践中的不良反应发生率。

本品共完成了 9 项临床试验，总共 960 例受试者至少服用了一次本品。以下安全性数据来源于 2 项 III 期临床试验的汇总分析。

汇总 2 项安慰剂对照研究中本品 25 mg 和 50 mg 的数据

汇总的数据来源于 2 项包括了 24 周的安慰剂对照核心治疗期及 28 周的延伸治疗期，总治疗时间为 52 周的临床试验，包含本品单药治疗及与盐酸二甲双胍联合治疗，这些数据反唤了核心治疗期 564 例 2 型糖尿病受试者接受本品 25 mg 或 50 mg 治疗 24 周的暴露情况。

受试者接受本品 25 mg（N = 281）、本品 50 mg（N = 283）或安慰剂（N = 278）治疗，每日一次。该人群的平均年龄为 53.6 岁，最大年龄为 75 岁，16.5% 的受试者年龄 ≥ 65 岁，64.8% 男性，96.2% 为汉族。基线时 2 型糖尿病的平均病程为 3.47 年（其中 27.0% 的人群病程 5 年以上），糖化血红蛋白（HbA_1c）平均为 8.41%，基线时确诊的糖尿病并发症主要包括糖尿病肾病（10.1%）、糖尿病视网膜病变（2.7%）、基线时 94.2% 的受试者肾功能正常，5.8% 的受试者轻度肾功能损害，平均 eGFR 为 131.79 mL/min/1.73m²。

表 1 列出了基线时未见，但在本品 25 mg 或 50 mg 剂量组受试者中发生率 ≥ 2% 且高于安慰剂组的不良反应（不包括低血糖）。

血容量不足

本品可引起渗透性利尿，可能导致血容量下降和血容量不足相关不良反应，血容量不足相关不良反应包括低血压，直立性低血压、血压降低、脱水、低血容量。本品 50 mg 剂量组有 0.4%（1 例）受试者报告了 1 例轻度血压降低的不良反应。在有血容量下降风险的受试者中，本品可能增加低血压风险（参见【注意事项】）。

低血糖

2 项安慰剂对照临床研究中低血糖不良事件的发生率见表 2。单药治疗以及与盐酸二甲双胍联合治疗的整个治疗期，各组低血糖发生率均<2% 且未见剂量相关性，所有低血糖事件分层均为低血糖警惕值或临床显著低血糖，未报告严重低血糖事件（参见【注意事项】）。

生殖器真菌感染

本品通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，促进大量葡萄糖从尿液中排出，导致泌尿生殖道局部的葡萄糖浓度增加，可能增加生殖器感染的风险。

女性生殖器真菌感染包括生殖器真菌感染、外阴阴道真菌感染、阴道感染，外阴炎、外阴阴道念珠菌病、生殖器感染、生殖器念珠菌病、泌尿生殖道感染、外阴阴道炎、宫颈炎、泌尿生殖系统真菌感染，细菌性外阴阴道炎。安慰剂组、本品 25 mg 组和本品 50 mg 组女性生殖器真菌感染的发生率分别为 1.0%（1 例），0.9%（1 例）和 4.4%（4 例）。

男性生殖器真菌感染包括生殖器真菌感染、龟头包皮炎、泌尿生殖道感染、念珠菌性龟头炎、生殖器念珠菌病、男性生殖器感染、阴茎感染、感染性龟头包皮炎、生殖器感染。安慰剂组、本品 25 mg 组和本品 50 mg 组男性生殖器真菌感染的发生率分别为 0%、0.6%（1 例）、0%。

在性别亚组（男，女）中，女性受试者相较于男性受试者生殖器感染不良事件发生率有微升的趋势。女性受试者中本品 50 mg 剂量组生殖器感染不良事件略高于本品 25 mg 剂量组，提示在女性受试者中发生的生殖器感染可能存在剂量相关性。

尿路感染

尿路感染相关不良反应包括尿路感染、尿路真菌感染，尿路细菌感染，膀胱炎，尿道炎，前列腺炎、尿白细胞阳性。

安慰剂组、本品 25 mg 组、本品 50 mg 组尿路感染相关不良反应发生率分别为 2.2%（6 例）、1.1%（3 例），1.1%（3 例）。本品 25 mg 剂量组有 0.4%（1 例）的受试者在发生轻度尿路感染后停止使用本品治疗（参见【注意事项】）。

肾功能损害

肾功能损害相关不良反应包括急性肾损伤、肾损害、肾损伤、肾小球滤过率降低、血肌酐升高。在安慰剂对照临床试验的汇总分析中，仅本品 25 mg 剂量组发生 1 例（0.4%）轻度血肌酐升高的不良反应。本品临床试验中未报告肾衰、急性肾损伤和肾功能损害的不良反应（参见【注意事项】）。

使用本品早期阶段可能导致血肌酐升高和 eGFR 下降，各组变化幅度相似，组间未发现有临床意义的差异（见表 3）。

实验室检查

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高

在 2 项安慰剂对照研究的汇总分析中，接受安慰剂、本品 25 mg 和本品 50 mg 治疗 24 周的受试者 LDL-C 较基线分别升高 7.31%、8.50% 和 9.70%，但接受本品 25 mg 或 50 mg 治疗的受试者未发生 LDL-C 升高的不良反应。

红细胞压积升高

汇总 2 项安慰剂对照临床研究显示，治疗 24 周后，安慰剂组、本品 25 mg 组和本品 50 mg 组的红细胞压积相对基线的变化分别为-1.62%、4.85% 和 3.98%。24 周治疗后，仅安慰剂组有 2 例（0.7%）受试者红细胞压积数值高于参考范围上限。

血红蛋白升高

汇总 2 项安慰剂对照临床研究显示，治疗 24 周后，安慰剂组，本品 25 mg 组和本品 50 mg 组的血红蛋白较基线变化的平均百分比分别为-2.15%、2.98% 和 2.38%。

同时，本品的 2 项 III 期临床试验，在 24 周核心期治疗的基础上进行了 28 周的延伸期治疗，这两项研究共有 787 例 2 型糖尿病受试者接受本品 25 mg 或 50 mg 的暴露情况。本品 25 mg 组和本品 50 mg 组常见不良反应的发生率与表 1 结果相似，且部分呈下降趋势。其中尿酮体阳性的发生率分别为 4.7% 和 7.7%，女性生殖器感染的发生率分别为 0% 和 1.2%，血胆红素升高的发生率分别为 2.0% 和 0.8%。

1. 对本品活性成份或任何辅料过敏者禁用。

2. 重度肾损害、终末期肾病或需要透析的患者禁用。

钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）表达于近端肾小管，是负责肾小管滤过葡萄糖重吸收的主要转运体。脯氨酸加格列净是一种 SGLT2 抑制剂，通过抑制 SGLT2，减少滤过葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的肾阈值，从而增加尿糖排泄。

药效学

健康受试者单次空腹口服脯氨酸加格列净片后（10-450 mg），尿糖排出量较基线变化值（△UGE）和肾葡萄糖重吸收抑制率总体呈现随剂量增加而增加的趋势，肾糖阈随剂量增加而降低。在 10-50 mg（含）剂量范围内，△UGE_0-24随剂量增加而增加，50 mg 与 100 mg 剂量的△UGE_0-24相似，200 mg（含）至 450 mg 剂量范围的△UGE_0-24增长趋于饱和。健康受试者多次口服脯氨酸加格列净片（25-100 mg），末次服药后 24 小时尿糖排出量（UGE）在 40-50 g。各剂量组之间经过空腹血糖矫正后的 UGE 有增加趋势。

中国 2 型糖尿病患者于 D₁和 D₄-D₁₇每日一次空腹口服脯氨酸加格列净片 25 mg 或 50 mg，能够增加尿糖排出。在肾功能正常及轻、中度肾功能损害的中国 2 型糖尿病患者中单次给药脯氨酸加格列净片 50 mg，脯氨酸加格列净能够增加 UGE；UGE 的增加程度随肾功能水平下降而降低。

遗传药理学

尚未开展遗传药理学相关研究且无可靠参考文献。

加格列净在健康志愿者和 2 型糖尿病患者中的药代动力学特征相似。口服本品 25 mg 和 50 mg 后 2 小时到达本品血浆峰浓度（C_max），在临床研究剂量范围内，单次和多次给药后，加格列净的 C_max和药-时曲线下面积（AUC）随剂量成比例增加。25 mg 和 50 mg 剂量平均消除半衰期约为 21-23 小时，本品 25 mg 和 50 mg 每日一次连续给药 4-7 天后达到稳态，多次给药后加格列净的血浆蓄积比约为 1.67-1.81。

吸收

进食高脂餐后服药，加格列净的血浆暴露和达峰时间（T_max）均与空腹服药无显著性差异，高脂饮食对加格列净药代动力学无显著影响，提示加格列净可以在空腹时服用，也可以与食物同服（参见【用法用量】）。

分布

加格列净原型药在人体内分布广泛，口服脯氨酸加格列净片 25 mg 或 50 mg，稳态下平均表观分布容积约为 98L。单次空腹口服 50 mg/80μCi/人的[¹⁴C]加格列净后，全血的总放射性浓度均近似或稍低于同时间点血浆的总放射性浓度，提示加格列净与血细胞无明显结合。本品与血浆蛋白广泛结合（>99%）。

代谢

健康志愿者单次口服 50 mg/80μCi/人的[¹⁴C]加格列净，人体血浆中主要代谢物为葡萄糖醛酸结合物（2-0-葡萄糖醛酸结合物，非活性代谢物），次要代谢物为 CYP3A4 介导的单氧化代谢物。血浆中的暴露量分别占 13.33% 和 4.00%；各代谢物的全身总暴露量约为药物相关全部物质的 25%。

排泄

健康志愿者单次口服 50 mg/80μCi/人的[¹⁴C]加格列净后，73.33% 的总放射性药物剂量经由粪便排出，其中粪便中原型药占给药量的 39.05%；多种氧化代谢物的总量约占给药量的 30.2%。27.72% 的总放射性药物剂量经尿液排泄，主要形式为O-葡萄糖醛酸代谢物（约 12.76%），尿液中排泄的原型药物不足 1%。

口服脯氨酸加格列净片 25 mg 或 50 mg，稳态下血浆中加格列净的平均消除半衰期约为 21-23 小时，平均表现清除率约为 3.0-3.3L/h。

特殊人群

肾损害

一项单次给药、开放性试验在不同程度肾损害（使用 MDRD-eGFR 方程进行分类）的受试者和健康受试者中比较了加格列净 50 mg 的药代动力学。

轻度、中度肾损害（N = 8，eGFR：60-89 mL/min/1.73m²；N = 6，eGFR：45-59 mL/min/1.73m²；N = 8，eGFR：30-44 mL/min/1.73m²）患者，与肾功能正常（N = 8）的受试者相比，加格列净的 AUC_0-24变化分别约为-3%、11%、16%。随着肾损害严重程度的增加，本品的降糖药效学作用下降。

尚不清楚血浆透析对加格列净暴露量是否存在影响（参见【用法用量】、【禁忌】）。

肝损害

尚未研究肝损害人群的药代动力学。

年龄、体重指数（BMI）/体重、性别对药代动力学的作用

基于群体药代动力学分析，年龄（范围：20-74 周岁）、BMI（范围：18.1-34.8 kg/m²）/体重（范围：43.5-105 kg）、性别对加格列净暴露的影响无显著临床意义。

儿童

尚未研究儿童人群的药代动力学。

药物相互作用研究

药物相互作用的体内评估

与单独服用脯氨酸加格列净片相比，受试者服用盐酸二甲双胍片血浆药物浓度达稳态后与脯氨酸加格列净片联合用药，血浆中加格列净的暴露量 AUC 及 C_max均无显著变化。

与单独服用盐酸二甲双胍片相比，受试者服用脯氨酸加格列净片血浆药物浓度达稳态后与盐酸二甲双胍片联合用药，血浆中二甲双胍的暴露量 AUC 及 C_max均无显著变化。

药物相互作用的体外评估

体外研究结果提示，加格列净的代谢有多个酶参与，可经过 CYP450 酶和人尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）代谢生成氧化代谢物和葡萄糖醛酸结合物。 CYP450 酶亚型鉴定表明其中 CYP3A 为主要代谢酶，CYP2D6 可能起较小作用，其他同工酶（CYP1A2、CYP2B6，CYP2C8、CYP2C9 和 CYP2C19）起很少作用或者不起作用；UGT1A3、UGT1A4 和 UGT1A9 可以催化加格列净生成葡萄糖醛酸结合物 O-6-葡糖苷酸）。

体外 CYP 酶研究提示，治疗剂量下，加格列净对 CYP2C9、CYP206、CYP1A2、 CYP2C19、OYP3A4 可能无抑制作用。加格列净对 CYP1A2、CYP2B6 和 CYP3A4 酶无明显诱导作用。

体外转运体研究提示，加格列净不是 OAT1、OAT3、OATP1B1，OATP1B3、OCT2、 P-gp（MDR1）和 BCRP 的底物。治疗剂量下，加格列净对 OAT1、OAT3、OCT2、P-gp（MDR1）、BCRP、OATP1B1 和 OATP1B3 可能无抑制作用。

本品开展了单药治疗及与二甲双胍联合治疗的临床试验，与安慰剂相比，使用本品治疗的 2 型糖尿病受试者的 HbA_1c得到了具有临床和统计学意义的改善。

单药治疗

本品单药治疗 2 型糖尿病成人受试者的 III 期临床试验包括 24 周核心治疗期及 28 周延伸治疗期。该试验共随机入组单纯饮食运动血糖控制不佳（7.0% ≤ HbA_1c ≤ 10.5%）的受试者 432 例。在 24 周核心治疗期分别接受脯氨酸加格列净 50 mg、脯氨酸加格列净 25 mg 或安慰剂每日一次口服治疗，完成核心治疗期后进入延伸治疗期、原本品 50 mg 组、25 mg 组受试者的治疗维持不变，原安慰剂组受试者二次随机接受本品 50 mg、25 mg 每日一次口服治疗。

第 24 周核心治疗期结束时，与安慰剂相比，每日一次服用脯氨酸加格列净 50 mg 与 25 mg 治疗显著降低 HbA_1c（P<0.001）；HbA_1c水平降至 7% 以下的点值较安慰剂组高，空腹血浆葡萄糖（FPG）、餐后 2 h 血浆葡萄糖（2 h-PPG）、体重较基线下降的点值高于安慰剂组。与安慰剂相比，脯氨酸加格列净 50 mg 与 25 mg 组的患者收缩压点值较安慰剂组低，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）点值较安慰剂高，见表 4。

在延伸治疗期，本品 25 mg 组和本品 50 mg 组与安慰剂组相比 HbA_1c、2 h-PPG 和 FPG 较基线变化的点值较安慰剂组高；核心治疗期使用安慰剂的受试者改用本品 25 mg、50 mg 治疗 28 周后，HbA_1c、2 h-PPG 和 FPG 下降，见表 5。

在这项研究中，本品 25 mg 和本品 50 mg 每日一次治疗能够改善受试者胰岛素敏感性。

联合二甲双胍治疗

本品与二甲双胍联合治疗 2 型糖尿病受试者的 III 期临床试验包括 24 周核心治疗期及 28 周延伸治疗期。该试验共随机入组二甲双胍（剂量稳定在 ≥ 1500 mg/日或最大耐受剂量[虽<1500 mg/日，但 ≥ 1000 mg/日]超过 8 周）单药治疗血糖控制不佳（7.0% ≤ HbA_1c ≤ 10.5%）的受试者 421 例，在 24 周核心治疗期分别接受本品 50 mg、25 mg 或安慰剂每日一次联合二甲双胍口服治疗，完成核心治疗期后进入延伸治疗期，原本品 50 mg、25 mg 组受试者的治疗维持不变，原安慰剂组受试者二次随机接受本品 50 mg、25 mg 每日一次口服治疗。

第 24 周核心治疗期结束时，与安慰剂相比，每日一次服用脯氨酸加格列净 50 mg 与 25 mg 治疗显著降低 HbA_1c。（P<0.0001）；HbA_1c水平降至 7% 以下的点值较安慰剂组高，FPG、2 h-PPG、体重较基线下降的点值高于安慰剂组。与安慰剂相比，脯氨酸加格列净 50 mg 与 25 mg 组的患者收缩压点值较安慰剂组低，HDL-C 点值较安慰剂高，见表 6。

在延伸治疗期，本品 25 mg 组和本品 50 mg 组与安慰剂组相比 HbA_1c、2 h-PPG 和 FPG 较基线变化的点值较安慰剂组高；核心治疗期使用安慰剂的受试者改用本品 25 mg，50 mg 治疗 28 周后，HbA_1c 、2 h-PPG 和 FPG 下降，见表 7。 

在这项研究中，本品 25 mg 和本品 50 mg 每日一次治疗能够改善受试者胰岛素敏感性。

脯氨酸加格列净 Ames 试验、CHL 细胞染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验均为阴性。

生殖毒性

大鼠经口给予脯氨酸加格列净剂量达 200 mg/kg/天，对雌、雄大鼠生育力及早期胚胎发育均未见不良影响。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，经口给予脯氨酸加格列净 20、60、200 mg/kg/天，200 mg/kg/天（按 AUC 计，相当于人最大推荐剂量 50 mg 的 107 倍）剂量下，母鼠体重和体重增重降低，胎仔骨骼生长迟缓和畸形发生率增加，对胚胎-胎仔发育的未见不良反应剂量水平（NOAEL）为 60 mg/kg/天（按 AUC 计，相当于人最大推荐剂量的 51 倍）。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，经口给予脯氨酸加格列净 10、25、100 mg/kg/天（按 AUC 计，分别相当于人最大推荐剂量的 0.4、2、17 倍），25、100 mg/kg/天剂量下胎仔耻骨未骨化发生率升高，100 mg/kg/天剂量下可见早期吸收胎数、吸收胎总数、着床后丢失率、有吸收胎孕兔百分率升高，对兔胚胎-胎仔发育的 NOAEL 为 10 mg/kg/天（按 AUC 计，相当于人最大推荐剂量的 0.4 倍）。脯氨酸加格列净在兔中可通过胎盘转运，母兔与胎仔血浆中脯氨酸加格列净浓度的比值（母兔/胎仔）在 2.8-10.1 范围内。

大鼠围产期毒性试验中，于妊娠第 6 天至哺乳期第 21 天经口给予脯氨酸加格列净 10、30、120 mg/kg/天，30、120 mg/kg/天剂量下死胎数、有死胎孕鼠率上升；120 mg/kg 剂量下子代孕鼠可见早期吸收胎数、吸收胎总数、着床后丢失率上升，10、30、120 mg/kg 组子代大鼠生理发育、反射机能、学习行为、自发活动未见明显异常改变。脯氨酸加格列净对胚胎发育的 NOAEL 为 10 mg/kg/天（按 AUC 计，相当于人最大推荐剂量的 7 倍），对 F1 代大鼠生长发育的 NOAEL 为 120 mg/kg/天（按 AUC 计，相当于人最大推荐剂量的 59 倍），对 F1 代大鼠胚胎发育的 NOAEL 为 30 mg/kg/关（按 AUC 计，约为人最大推荐剂量的 21 倍）。脯氨酸加格列净可经乳汁转运，乳汁与血浆中加格列净浓度比值为 0.3。

致癌性

Tg rasH2 小鼠连续 26 周经口给予脯氨酸加格列净 15、50、150/100 mg/kg/天，未见给药相关的肿瘤形成，150/100 mg/kg/天最高剂量下的暴露量，按 AUC 计，相当于人最大推荐剂量的 33 倍（雌）和 30 倍（雄）。各剂量下雄性动物乳腺可见与给药相关的轻微导管和腺泡扩张的非肿瘤性病变，与人体相关性尚不明确。

大鼠连续 104 周经口给予脯氨酸加格列净 10、30、100 mg/kg/天，30、100 mg/kg/天（按 AUC 计，相当于人最大推荐剂量的 37、89 倍）剂量下雌鼠子宫肿瘤及 30 mg/kg/天剂量下雌鼠子宫增生性病变发生率增加，与人体相关性尚不明确。雄鼠剂量达 100 mg/kg/天（按 AUC 计，相当于人最大推荐剂量的 52 倍）未见给药相关的肿瘤形成。