思诺思（酒石酸唑吡坦片）

10 mg

在18岁以下的患者中尚未确定唑吡坦的安全性和疗效。一项在儿童（6-17 岁）失眠症伴有注意力缺乏/多动症（ADHD）患者中进行的为期 8 周的研究中，唑吡坦与安慰剂相比，精神病和神经系统异常是最常见的治疗相关的不良事件，包括头晕（23.5% 比 1.5%）、头痛（12.5% 比 9.2%）和幻觉（7.4% 比 0%）。（见【用法用量】）

适当地采用以下 CIOMS（国际医学组织理事会）频率分级：

十分常见（ ≥ 10%），常见（1%-10%，含 1%），偶见（0.1%-1%，含 0.1%），罕见（0.01%-0.1%，含 0.01%），十分罕见（<0.01%）

未知：不能根据可用的资料作出评估。

有证据表明不良反应与使用的唑吡坦具有剂量相关性，尤其是对于某些CNS（中枢神经系统）事件。从理论上说，在就寝之前即刻或者已经就寝时服用唑吡坦可以减少这类事件。这类事件在老年患者中最为常见。

这些不良反应的发生依赖于药物剂量和患者个体的敏感性。

偶见：感染。

罕见：脓肿、单纯疱疹、带状疱疹、外耳炎、中耳炎。

未知：首次服用本品初期可能出现过敏性休克（严重过敏反应）和血管神经性水肿（严重面部浮肿）。

常见：幻觉、激动、梦魇、抑郁（见【注意事项】）。

偶见：意识模糊状态、易激惹、躁动、攻击、梦游症（见【注意事项】）、欣快感。

罕见：性欲障碍。

十分罕见：妄想、依赖（停止治疗后可能发生停药症状或反跳反应）。

未知：愤怒、行为异常、复杂睡眠行为（见【注意事项】）、谵妄。

大部分这些精神不良反应都与异常反应有关。

常见：共济失调、精神错乱、兴奋、嗜睡、头痛、头昏、失眠及失眠症加剧、认知障碍比如顺行性遗忘（遗忘反应可能引起不适当的行为）。

偶见：激动、焦虑、认知下降、淡漠、注意障碍、注意力集中困难、构音障碍、情绪不稳、幻觉、感觉迟钝、错觉、腿抽筋、偏头痛、神经质、感觉异常、睡觉（日间给药后）、言语障碍、昏迷、震颤。

罕见：步态异常、异常思维、攻击性反应、冷漠、食欲增加、性欲下降、妄想、痴呆、人格解体、感觉异样、运动功能减退、肌张力减退、歇斯底里、陶醉感、狂躁反应、神经痛、神经炎、神经病、神经症、惊恐发作、局部麻痹、人格障碍、梦游、企图自杀、手足抽搐、打哈欠、意识水平下降。

偶见：出汗增多、苍白、体位性低血压、晕厥。

罕见：调节异常、唾液改变、面部潮红、青光眼、低血压、阳痿、唾液增加、里急后重。

偶见：脑血管疾病、高血压、心动过速。

罕见：心绞痛、心律不齐、动脉炎、循环衰竭、期外收缩、高血压加重、心肌梗死、静脉炎、肺栓塞、肺水肿、静脉曲张、室性心动过速。

常见：复视、视力异常。

偶见：视物模糊、眼睛刺激、眼痛、巩膜炎。

罕见：结膜炎、角膜溃疡、流泪异常、闪光幻觉、视觉损害。

偶见：味觉倒错、耳鸣。

罕见：嗅觉倒错。

偶见：支气管炎、咳嗽、呼吸困难、鼻炎。

罕见：呼吸抑制（见【注意事项】）支气管痉挛、鼻衄、缺氧、喉炎、肺炎。

罕见：贫血、高血红蛋白血症、白细胞减少症、淋巴结病、巨红细胞性贫血、紫癜、血栓。

常见：消化不良、打嗝、腹泻、恶心、腹痛。

偶见：厌食、便秘、吞咽困难、肠胃气胀、肠胃炎、呕吐。

罕见：肠炎、嗳气、食管痉挛、胃炎、痔疮、肠梗阻、直肠出血、龋齿。

偶见：肝酶升高。

罕见：肝细胞性、胆汁淤积性或者混合型肝损伤（见【用法用量】，【禁忌】和【注意事项】）。

偶见：搔痒、皮疹、多汗。

罕见：荨麻疹、痤疮、大疱疹、皮炎、疖病、注射部位炎症、光敏性反应。

常见：关节痛、肌痛，背痛。

偶见：关节炎、肌肉痉挛、颈痛、肌肉无力。

未知：关节病、坐骨神经痛、肌腱炎。

常见：上呼吸道感染、下呼吸道感染。

常见：疲乏。

偶见：水肿、跌倒（主要发生在老年患者和不按照处方服用唑吡坦的患者中）、乏力、发烧、不适、创伤。

罕见：过敏反应、过敏加重、过敏性休克、面部浮肿、潮热、血沉增快、疼痛、不安腿、寒颤、耐药性增加、体重下降、步态障碍。

未知：药物耐受。

偶见：月经失调、阴道炎。

罕见：乳腺纤维腺病、乳腺肿瘤、乳房疼痛。

常见：尿路感染。

偶见：膀胱炎、尿失禁。

罕见：急性肾功能衰竭、排尿困难、尿频、遗尿、多尿、肾盂肾炎、肾痛、尿潴留。

偶见：高血糖症、口渴、食欲障碍。

罕见：痛风、高胆固醇血症、高脂血症、碱性磷酸酶升高、尿素氮升高、眶周水肿。

下列情况患者应禁忌使用本品：

● 对唑吡坦或本品任何一种成份过敏；

● 严重呼吸功能不全；

● 睡眠呼吸暂停综合征；

● 严重、急性或慢性肝功能不全（有肝性脑病风险）；

● 肌无力；

● 服用本品后出现过复杂睡眠行为。

唑吡坦是一种 GABA_A受体正相调节剂，其短期用于失眠的治疗作用被认为通过与 GABA_A受体的α₁亚基的苯二氮䓬位点结合，增加氯离子通道开放频率，从而抑制神经兴奋。

唑吡坦与 GABA_A受体结合，与α₁亚基的亲和力高于与α₂和α₃亚基的亲和力。唑吡坦与 GABA_A受体的α₅亚基无明显结合。这种结合特性可解释在动物试验中相对缺乏肌松作用。唑吡坦与多巴胺 D₂、5-羟色胺 5-HT₂、肾上腺素、组胺、毒蕈碱受体无明显结合。

口服唑吡坦的生物利用度约为 70%，血浆药物浓度达峰时间为 0.5 到 3 小时之间。

在治疗剂量时，药代动力学呈线性。血浆蛋白结合率约为 92%。成人人体中分布容积为 0.54±0.02L/kg。

唑吡坦经肝脏代谢，以非活性的代谢产物形式，主要经尿液（大约 60%）和粪便（大约 40%）排泄。它对肝脏酶没有诱导作用。

血浆消除半衰期大约为 2.4 小时（0.7-3.5 小时）。

在老年患者中可观察到肝脏清除率的降低。峰浓度增加大约 50%，而半衰期（平均为 3 小时）没有明显增加。分布容积减少至 0.34±0.05L/kg。

在肾功能不全的患者中，不管是否进行透析治疗，均可观察到清除率中等程度的降低。其它动力学参数保持不变。唑吡坦不能经透析清除。

在肝功能不全的患者中，唑吡坦的生物利用度增加。其清除率减少而消除半衰期延长（大约 10 个小时）。

随机试验仅能证明 10 mg 剂量下唑吡坦的药物疗效。

一项对 462 名志愿者（身体健康，年龄 65 岁以下，暂时性失眠）进行的随机双盲试验中，可以观察到服用 10 mg 剂量唑吡坦的试验组同安慰剂组相比平均入睡时间缩短 10 分钟，而服用 5 mg 唑吡坦时平均入睡时间缩短 3 分钟。

在一项对 114 例患者（65 岁以下、慢性失眠）展开的随机双盲试验中，观察到 10 mg 剂量下唑吡坦试验组同安慰剂对照组相比入睡时间平均缩短了 30 分钟，而 5 mg 剂量下缩短了 15 分钟。

在某些患者中仅使用 5 mg 剂量就很有效。

一项针对 201 名 6 到 17 岁的儿童和青少年（因为注意力障碍或多动症而导致失眠的儿童和青少年）展开的随机对照试验表明，在使用 0.25/mg/kg/天（最大剂量 10 mg/天）的剂量时，同服用安慰剂的小组相比，服用唑吡坦的试验组并无明显的疗效。而同安慰剂对照组相比，在接受唑吡坦治疗的患者中最常观察到的不良反应为精神类障碍和心理障碍，包括眩晕（试验组 23.5%，对照组 1.5%）、头痛（试验组 12.5%，对照组 9.2%）、幻觉（试验组 7.4%，对照组 0%）。

所以，在没有新的试验数据的前提下，不建议对儿童和青少年使用唑吡坦进行治疗（参见【儿童用药】）。

在一项比较两种剂量唑吡坦（7.5 mg 和 10 mg）和安慰剂的双盲、平行组、单次夜间给药试验中，评价了在睡眠研究实验室第一晚出现暂时性失眠的正常成人受试者（n = 462）。使用客观（多导睡眠监测）指标评估的睡眠潜伏期、睡眠持续时间和觉醒次数上，两种剂量唑吡坦均优于安慰剂。

在一项比较 4 种剂量唑吡坦（5、10、15 和 20 mg）和安慰剂的双盲、交叉、2 晚给药试验中，评价了在睡眠研究实验室前两晚出现暂时性失眠的正常老年受试者（n = 35；平均年龄 68 岁）。在所有唑吡坦剂量下，两个主要 PSG 参数（睡眠潜伏期和效率）和所有 4 个主观结局指标（睡眠持续时间、睡眠潜伏期、觉醒次数和睡眠质量）均优于安慰剂。

在 2 项对照研究中评价了唑吡坦治疗慢性失眠（最接近原发性失眠，定义见 APA 精神障碍诊断和统计手册，DSM-IV）的情况。一项纳入门诊慢性失眠成人患者（n = 75）双盲、平行组、5 周的试验对两种剂量酒石酸唑吡坦和安慰剂进行比较。在睡眠潜伏期和睡眠效率的客观（多导睡眠监测）指标上，前 4 周唑吡坦 10 mg 的睡眠潜伏期疗效优于安慰剂组，第 2 周和第 4 周的睡眠效率也优于安慰剂。在两种研究剂量下，唑吡坦与安慰剂在觉醒次数方面的疗效相当。

一项纳入门诊慢性失眠成人患者（n = 141）的双盲、平行组、4 周的试验对两种剂量唑吡坦与安慰剂进行比较。在全部 4 周内，唑吡坦 10 mg 在睡眠潜伏期的主观评价上优于安慰剂，在治疗第一周的总睡眠时间、觉醒次数和睡眠质量的主观评价上优于安慰剂。

在本品临床试验中，未观察到通过多导睡眠监测测量的最后 1/3 睡眠期间的觉醒次数增加。

在 7 项纳入正常受试者的研究中评价了本品的次日残留影响。在 3 项成人研究（包括 1 项在暂时性失眠相位超前模型中进行的研究）和 1 项在老年受试者中进行的研究中，与安慰剂相比，在数字符号替换试验（DSST）中观察到表现有小幅但统计学显著的降低。在患有失眠的非老年患者中使用本品进行的研究中，通过 DSST、多次小睡潜伏试验（MSLT）和患者警觉性评定未发现次日残留影响证据。

在评价停用本品（酒石酸唑吡坦）后夜间睡眠的研究中，未观察到在推荐的剂量下有客观（多导睡眠监测）证据表明发生反跳性失眠。在高于老年人推荐剂量（5 mg）的剂量下，有主观证据表明老年患者在治疗后第一晚出现睡眠受损。

使用记忆客观指标进行的成人对照研究未发现本品给药后产生次日记忆损害的一致证据。但在涉及唑吡坦 10 mg 和 20 mg 的一项研究中，受试者在次日早晨回忆到的信息在药物作用达到峰值期间（给药后 90 分钟）显著减少，即这些受试者发生顺行性遗忘。通过不良事件数据还获得主观证据表明发生与本品给药相关的顺行性遗忘，这主要是在高于 10 mg 的剂量下发生。

在测量各睡眠分期的睡眠时间百分比的研究中，本品通常显示可维持睡眠分期。在推荐剂量下，第 3 和第 4 期（深睡眠）的睡眠时间与安慰剂组相当，REM（异相睡眠）睡眠略有不一致的变化。

唑吡坦 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤细胞试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。

大鼠于交配前和交配期间，雌鼠直至产后第 25 天，给予唑吡坦 4、20、100 mg/kg（以碱计）[以 mg/m²计，约相当于人最大推荐剂量（MRHD）10 mg/天（以碱计为 8 mg/天）的 5、25、120 倍]，高剂量组大鼠出现动情周期不规律和交配前间隔延长，NOAEL 为 20 mg/kg（以碱计），所有剂量对生育力未见影响。

妊娠大鼠于器官形成期经口给予唑吡坦 4、20、100 mg/kg（以碱计）（以 mg/m²计，约相当于 MRHD 的 5、25、120 倍），在母体毒性（共济失调）剂量（20、100 mg/kg）时胎仔发育延迟（胎仔骨骼骨化不全）。妊娠兔于器官形成期经口给予唑吡坦 1、4、16 mg/kg（以碱计）（以 mg/m²，相当于 MRHD 的 2.5、10、40 倍），高剂量具有母体毒性（体重增重降低）且引起胚胎-胎仔死亡和胎仔发育延迟（胎仔骨骼骨化不全）。

妊娠大鼠从妊娠第 15 天至哺乳期给口给予唑吡坦 4、20、100 mg/kg（以碱计）（以 mg/m²计，约相当于 MRHD 的 5、25、120 倍），高、中剂量可引起子代生长延迟和生存率降低。

大鼠、小鼠连续 2 年掺食法给予唑吡坦 4、18、80 mg/kg/天（以碱计），以 mg/m²计，这些剂量在小鼠中分别相当于 MRHD 的 2.5、10、50 倍，在大鼠中分别相当于 MRHD 的 5、20、100 倍。小鼠中未见致癌性。在大鼠中高、中剂量组可见肾肿瘤（脂肪瘤、脂肪肉瘤）。