西普乐（乳酸环丙沙星氯化钠注射液）

作用机制

环丙沙星抑制细菌 DNA 复制、转录、修复或重组所需的拓扑异构酶 II（DNA 螺旋酶）和拓扑异构酶 IV 活性，产生杀菌作用。

所有氟喹诺酮类（包括环丙沙星）的作用机制与青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、大环内酯类和四环素类不同；因此，对上述其它类别药物耐药的微生物可能对环丙沙星及其它氟喹诺酮类药物敏感。环丙沙星与其它抗生素之间无己知的交叉耐药性。对环丙沙星的体外耐药需多步突变缓慢地产生。体外可发生自发性突变导致环丙沙星耐药，其发生频率通常为<1x10^-9至 1X10^-6。

在体外，环丙沙星对多数 G^-菌和 G ⁺ 菌具有活性。在酸性 pH 下，环丙沙星活性略降低。体外试验中接种物体积对环丙沙星的影响小。环丙沙星最低杀菌浓度（MBC）通常不超过最低抑菌浓度（MIC）的 2 倍。

在体外和本品说明书的【适应症】中所述临床感染患者中，环丙沙星对下列绝大多数菌株具有活性：

粪肠球菌（多数菌株为中度敏感）

金黄色葡萄球菌（仅甲氧西林敏感菌株）

表皮葡萄球菌（仅甲氧西林敏感菌株）

腐生性葡萄球菌

肺炎链球菌（青霉素敏感菌株）

化脓性链球菌

异型枸橼酸杆菌 摩氏摩根菌

弗氏柠檬酸杆菌 奇异变形杆菌

阴沟肠杆菌 普通变形杆菌

大肠埃希菌 雷氏普罗威登斯菌

流感嗜血杆菌 斯氏普罗威登斯菌

副流感嗜血杆菌 铜绿假单胞菌

肺炎克雷伯菌 粘质沙雷菌

粘膜炎莫拉菌

体外研究和以血清水平作为替代标记物时，均显示环丙沙星对炭疽芽孢杆菌有活性（参见【适应症】，以及【吸入性炭疽一附加信息】）。

下列均为体外数据，其临床意义尚不明确。

环丙沙星对下列微生物的多数（ ≥ 90%）菌株体外最低抑菌浓度（MICs）为 1 μg/mL 或更小；然而，尚没有足够的临床对照研究探讨环丙沙星静脉制剂治疗下列微生物所致临床感染的安全性和有效性。

溶血性葡萄球菌

人葡萄球菌

肺炎链球菌（青霉素耐药菌株）

鲁氏不动杆菌 伤寒沙门菌

嗜水气单胞菌 鲍氏志贺菌

空肠弯曲杆菌 痢疾志贺菌

缓慢爱德华菌 弗氏志贺菌

产气肠杆菌 宋内志贺菌

催产克雷白杆菌 霍乱弧菌

嗜肺性军团病杆菌 副溶血性弧菌

多杀巴斯德菌 创伤弧菌

肠炎沙门菌 小肠结肠炎耶尔森菌

洋葱伯霍尔德杆菌的多数菌株和嗜麦芽窄食单胞菌的部分菌株以及大多数厌氧菌，包括脆弱拟杆菌和难辨梭菌对环丙沙星耐药。

报告结果为“敏感”表示抗生素在血液中达常规水平时，即可快速抑制病原体。报告结果为“中间”表示结果不明确，若该微生物对临床上可选药物不完全敏感，必须重复研究。该结果提示：若药物在机体中可达正常生理状态下浓度或可使用大剂量药物时，临床可选择该类药物治疗。此分类亦可作为过度区，防止较微小、无法控制的技术原因所致判断结果的偏差。报告结果为“耐药”则提示抗生素在血液中达常规水平时，仍无法有效抑制病原体；因此，必须选用其它药物治疗。

质量控制： 标准化药敏研究要求使用实验室对照微生物对实验室程序中的技术因素进行控制。在稀释法中，环丙沙星标准粉末的 MIC 值如下所示：环丙沙星标准粉末必须产生表 2 中所示的 MIC 值。在扩散法中，5 μg 环丙沙星纸片上产生的抑菌环直径如表 2 所示。

健康志愿者中，0.2 g 和 0.4 g 环丙沙星静脉滴注 60 分钟后，平均最大血清浓度分别为 2.1 和 4.6 μg/mL；给药后 12 小时浓度分别为 0.1 和 0.2 μg/mL。

0.2 至 0.4 g 静脉滴注剂量范围内，环丙沙星的药代动力学呈线性。

在 q12 h 给药方案下，第 1 次和第 5 次静脉滴注后药代动力学参数比较表明：未出现药物蓄积。

环丙沙星口服的绝对生物利用度在 70% 至 80% 内，首过代谢效应不会造成重要成分损失。0.4 g 环丙沙星静脉滴注 60 分钟 q12 h 给药，其血清浓度-时间曲线下面积（AUC）与 0.5 g 口服 q12 h 给药时的 AUC 相同。0.4 g 环丙沙星静脉滴注 60 分钟 q8 h 给药，其稳态下 AUC 与 0.75 g 口服 q12 h 给药时的 AUC 相同。0.4 g 静脉滴注后的 C_max与 0.75 g 口服的 C_max相当。静脉滴注 0.2 g 环丙沙星，q12 h 给药的 AUC 与 0.25 g 口服，q12 h 给药时的 AUC 相同。

多次口服和静脉滴注后的稳态药代动力学参数

^aAUC_{0~12 h}

^bAUC 24 h = AUC_{0~12 h} × 2

^cAUC 24 h = AUC_{0~8 h} × 2

静脉给药后，环丙沙星可快速分布于唾液、鼻腔和支气管分泌物、痰液、皮肤水泡液、淋巴液、腹膜液、胆汁和前列腺分泌物。此外，环丙沙星还可渗透至肺部、皮肤、脂肪、肌肉、软骨和骨组织中。尽管环丙沙星可渗透至脑脊液（CSF），但其脑脊液浓度通常小于血清峰浓度的 10%。眼房水与玻璃体中药物浓度低于血清水平。

静脉滴注后，人尿液中可检测到 3 种环丙沙星代谢产物，总量约占静脉滴注剂量的 10% 左右。环丙沙星与血清蛋白的结合率为 20% 至 40%。环丙沙星可抑制人细胞色素 P450 1A2（CYP1A2）介导的代谢。联合使用环丙沙星及其它主要通过 CYP1A2 代谢的药物，可导致药物血浆浓度升高及显著的不良事件（参见【禁忌】、【注意事项】和【药物相互作用】）。

环丙沙星血清清除半衰期约 5 至 6 小时，总体清除率约为 35L/hr。静脉滴注后，约 50% 至 70% 的剂量以药物原型经尿液排出。0-2 g 静脉滴注后 2 小时内尿液浓度通常超过 200 μg/mL；给药后 8 至 12 小时通常大于 15 μg/mL。0.4 g 静脉滴注后 2 小时内尿液浓度通常超过 400 μg/mL；给药后 8 至 12 小时通常大于 30 μg/mL。肾清除率约为 22L/hr。事实上，给药后 24 小时，环丙沙星可完全通过尿液清除。

尽管静脉滴注后，环丙沙星胆汁浓度是血清浓度的数倍，但仅少量药物（小于 1%）以原型形式出现。静脉滴注后 5 天内，约 15% 的药物通过粪便排泄。

口服（单次给药）和静脉滴注（单次和多次给药）环丙沙星的药代动力学研究提示，老年受试者（大于 65 岁）中环丙沙星的血浆浓度大于年轻成人。虽然 C_max增加了 16% 到 40%，但平均 AUC 约增加了 30%；至少部分原因是由于老年人肾清除率下降所致。但老年人清除半衰期仅略有（大约 20%）延长。此外，上述结果并无显著临床差异（参见【老年用药】）。

肾功能减退患者中，环丙沙星半衰期略延长，应根据情况调整剂量（参见【用法用量】）。

一项针对稳定的慢性肝硬化患者进行的初期研究，环丙沙星的药代动力学未见显著变化。然而，尚未完全明确环丙沙星在急性肝功能不全患者中的动力学特点。

药物相互作用： 禁止环丙沙星与替扎尼定联合使用（参见【禁忌】）。对环丙沙星与茶碱、咖啡因、环孢霉素类、苯妥英、磺酰脲类药物格列本脲、甲硝唑、华法林、丙磺舒和哌拉西林钠之间可能的药代动力学相互作用进行了评估（参见【注意事项】、【药物相互作用】）。

已进行了 8 项关于环丙沙星体外遗传毒性试验，其中两项阳性：

沙门杆菌/微粒体试验（阴性）

大肠埃希菌 DNA 修复试验（阴性）

小鼠淋巴瘤细胞正向突变试验（阳性）

中国仓鼠 V79 细胞 HGPRT 试验（阴性）

叙利亚仓鼠胚胎细胞转化试验（阴性）

酿酒酵母点突变试验（阴性）

酿酒酵母有丝分裂交换和基因转换试验（阴性）

大鼠肝细胞 DNA 修复试验（阳性）

3 项体内试验结果均为阴性：

大鼠肝细胞 DNA 修复试验

小鼠微核试验

小鼠显性致死试验

大鼠经口给予环丙沙星，剂量达 100 mg/kg（按 mg/m²算，约为最大推荐治疗剂量的 0.7 倍）。未见对生育力的不良影响。

大鼠和小鼠经口给予环丙沙星，剂量达 100 mg/kg（按 mg/m²计算，分别约为最大推荐治疗剂量的 0.6 和 0.3 倍），未见环丙沙星相关的胎仔损害。兔经口给予环丙沙星 30~100 mg/kg（按 mg/m²计算，分别约为最大摧荐治疗剂量的 0.4 和 1.3 倍），所产生的胃肠道毒性导致母体重量下降，流产率升高，各剂量均未见致畸作用。静脉注射给药剂量达 20 mg/kg（按 mg/m²计算，约为最大推荐治疗剂量的 0.3 倍），未见母体毒性、胚胎毒性或致畸作用（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

在大鼠和小鼠长期致癌性研究中，每日经口给药剂量分别达 250 和 750 mg/kg，环丙沙星未见致癌或致瘤效应（按 mg/m²计算，分别约为最大推荐治疗剂量的 1.7 和 2.5 倍）。

光致癌性研究结果显示，与赋形剂对照相比，环丙沙星未见缩短紫外线诱导皮肤肿瘤的时间。无毛（Skh-1）小鼠每次照射长波紫外线 3.5 小时，每 2 周 5 次，最长 78 周，同时合并给予环丙沙星。在 UVA 和环丙沙星合并给药组，首次出现皮肤肿瘤的时间为 50 周（按 mg/m²计算，小鼠剂量约为最大推荐人类剂量），而给予 UVA 和赋形剂的小鼠为 34 周。在合并给予 UVA 和其它喹诺酮类药物的小鼠中，出现皮肤肿瘤的时间为 16 至 32 周。

在上述模型中，接受环丙沙星治疗的小鼠未出现皮肤或全身性肿瘤。在使用有色素小鼠和/或毛发完整小鼠的类似模型中，尚未获得数据。该结果在人类中的临床意义尚不明确。

多数幼年动物研究显示：环丙沙星和其它喹诺酮类药物可导致关节病（参见【注意事项】）。在幼年犬和大鼠中，可观察到承重关节损伤。在幼年比格犬中，给予环丙沙星每日 100 mg/kg， 4 周可导致膝关节退行性改变。30 mg/kg 剂量下，环丙沙星对关节影响极小。在幼年比格犬后续研究中，经口给予环丙沙星每日 30 mg/kg 和 90 mg/kg（根据对照血浆 AUC 计算，约为儿童剂量的 1.3 和 3.5 倍），2 周可导致关节改变，且停药 5 个月后组织病理学检查仍可观察到上述变化。10 mg/kg 剂量下（根据对照血浆 AUCs，约为儿童剂量的 0.6 倍），未观察到环丙沙星对关节的影响。停药 5 个月后，该治疗剂量亦未导致任何关节毒性。另一项研究显示：避免关节承重可以减轻病变，但不能完全预防。

给予环丙沙星的动物中，可观察到结晶尿，有时还伴随继发性肾病。这主要和环丙沙星在碱性条件下的溶解度降低相关，该现象主要见于动物尿液；人体中结晶尿较为罕见，原因是人类尿液通常呈酸性。在恒河猴中，单次经口给予环丙沙星 5 mg/kg（根据 mg/m²计算，约为最大推荐治疗剂量的 0.07 倍）后可观察到结晶尿，但未伴随肾病。每日 10 mg/kg 静脉滴注，给药 6 个月后，未观察到肾脏病理变化；但每日 20 mg/kg（根据 mg/m²约为最大推荐治疗剂量的 0.2 倍）在相同给药时间内可导致肾病。

在犬中，环丙沙星 3 和 10 mg/kg，快速静脉注射（15 秒）可致明显低血压反应。这些反应与组胺释放有关，抗组胺药物美吡拉敏可以部分拮抗这些反应。在恒河猴中，快速静脉注射也可致低血压，但反应不一致且并不明显。

据报道，在小鼠中，联合给予非甾体类抗炎药（如保泰松和吲哚美辛）与喹诺酮类药物，可增强喹诺酮类药物的中枢神经系统刺激效应。

动物给予环丙沙星，未观察到某些同类药物出现的的眼毒性。