草酸艾司西酞普兰口服溶液（科可欣）

按 C₂₀H₂₁FN₂O 计：（1）5 mL：5 mg；（2）10 mL：10 mg

18 岁以下儿童及青少年患者用药的安全有效性尚未确立。

不良反应多发生在开始治疗的第 1-2 周，持续治疗后不良反应的严重程度和发生率都会降低。

根据器官系统分类和频率，将选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）药物的已知不良反应，且在艾司西酞普兰安慰剂对照临床研究或上市后自发报告中报告的不良反应列于下表：

发生率是由临床试验获得；所列的发生率未经安慰剂校正。发生率的定义如下：十分常见（ ≥ 1/10），常见（ ≥ 1/100 至<1/10），偶见（ ≥ 1/1000 至<1/100），罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000），十分罕见（<1/10000），未知（不能通过已有的数据估计）。

骨折

主要在 50 岁和 50 岁以上患者中进行的流行病学研究表明，接受 SSRI 和 TCA（三环类抗抑郁药物）患者的骨折风险会增加。导致此风险的机制未知。

QT 间期延长

上市后报道的 QT 间期延长的案例，主要在女性患者、低钾血症的患者、或预先存在其他心脏病的 QT 间期延长的患者中，有 QT 间期延长和室性心律失常的报告，包括尖端扭转型室性心动过速。在一项健康受试者的双盲安慰剂对照 ECG 研究中，10 mg/天剂量组和 30 mg/天剂量组的 QTc（FridericIa 校正）较基线变化分别为 4.3ms 和 10.7ms。

SSRI 治疗停止时观察到的停药症状

本品停药，包括停止使用 SSRI/5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂（SNRI）（特别是突然停止）常常会出现停药症状。头晕、感觉障碍（包括感觉异常和电休克感觉）、睡眠障碍（包括失眠和恶梦）、激越或焦虑、恶心和/或呕吐、震颤、意识模糊、出汗、头痛、腹泻、心悸、情绪不稳、易怒和视觉障碍为最常报道的反应。一般这些事件为轻度或中度且为自限性，但是在一些患者中可能表现严重或时间延长。因此建议不再需要本品治疗时，应逐渐减少剂量到停药。

1. 对本品活性成份或任一辅料过敏者禁止使用。

2. 禁止与非选择性、不可逆性单胺氧化酶抑制剂（MAOI）合用（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。

3. 禁止与利奈唑胺合并用药，详见【药物相互作用】。

4. 禁止与匹莫齐特合并用药，详见【药物相互作用】。

5. 在已知患有 QT 间期延长或先天性 QT 综合征的患者中，禁止使用本品。

艾司西酞普兰是外消旋西酞普兰的 S-对映体，其抗抑郁的作用机制被认为与抑制中枢神经系统神经元对 5-羟色胺（5-HT）的再摄取，从而增强中枢神经系统 5-羟色胺能活性有关。

体外试验及动物体内试验显示，艾司西酞普兰是一种高选择性的 5-HT 再摄取抑制剂（SSRI），对去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取影响很小。在抑制 5-HT 再摄取和抑制 5-HT 神经元放电率方面，艾司西酞普兰的活性比 R-对映体至少强 100 倍。在大鼠抑郁模型中艾司西酞普兰长期给药（最长 5 周）未诱导耐受。艾司西酞普兰对 5-HT_1-7受体和其他受体（包括肾上腺素α和β受体、多巴胺 D_1-5受体、组胺 H_1-3受体、毒蕈碱 M_1-5受体、苯二氮䓬受体无亲和力或亲和力低。艾司西酞普兰对各种离子通道（包括 Na ⁺ 、K ⁺ 、CI^-、Ca^{2 +} 通道）无亲和力或亲和力低。

吸收

口服吸收完全，不受食物的影响（口服多次给药后平均 4 小时达到血浆峰浓度），与西酞普兰一样，本品的绝对生物利用度约为 80%。

分布

口服给药后的表观分布容积（V_d，β/F）约为 12-26L/kg。本品及其代谢产物的血浆蛋白结合率约为 80%。

代谢

本品在肝脏内主要经去甲基化和去二甲基化代谢。两种代谢产物都有药理活性。另外，N 基团可被氧化生成 N 氧化代谢产物。原形药物及代谢产物可以部分经葡萄糖醛酸化排泄。多次给药后，去甲基化和去二甲基化的代谢产物平均血浆浓度分别是原形药物浓度的 28%-31% 和<5%。本品的去甲基化主要由细胞色素 P450（CYP）2C19 酶代谢，CYP3A4 和 CYP2D6 也可能起到部分作用。

消除

多次给药后消除半衰期约为 30 小时，口服药物的血浆清除率（CL_oral）约为 0.6L/分钟，药物的主要代谢产物半衰期更长，本品及其代谢产物主要经肝脏（代谢）和肾脏消除，主要以代谢产物形式从尿液中排泄。

本品的药代动力学呈线性，大约在一周后达稳态血浆浓度，每日剂量 10 mg 的平均稳态血浆浓度为 50 nmol/L（范围：20-125 nmol/L）。

老年患者（>65 岁）

与年轻患者相比，老年患者的药物消除更为缓慢。与年轻的健康受试者相比，老年人的 AUC 高出 50%。

肝功能降低者

在轻度和中度肝损伤（Child-Pugh 标准 A 和 B）的患者中，艾司西酞普兰的半衰期约为肝功正常患者的 2 倍，暴露量高出 60%。

肾功能降低者

在肾功能降低患者中观察到西酞普兰的半衰期延长，血浆药物浓度轻度升高（CLCR10-53 mL/分钟）。尚未对代谢产物的血浆浓度进行过研究，但其浓度可能会升高。

多态性

已发现 CYP2C19 慢代谢者，本品的血浆浓度是快代谢者的两倍，而 CYP2D6 慢代谢者药物血浆浓度没变化。

抑郁障碍

4 个双盲、安慰剂短期（为期 8 周）对照试验中，有 3 个试验显示了艾司西酞普兰对抑郁障碍有效。本品剂量为 10 mg 和 20 mg 时，给药两周后即显示出抗抑郁作用。治疗 8 周后，本品 20 mg 组疗效优于西酞普兰 40 mg 组。其剂量相关性在严重抑郁患者中表现明显，剂量 20 mg 患者的疗效优于通常的起始剂量 10 mg。

在一项为期 24 周的长期双盲试验中，10 mg 艾司西酞普兰组和 20 mg 西酞普兰组的疗效相当，艾司西酞普兰组中的一半患者因不良反应而退出试验。在预防复发的长期试验中，给与艾司西酞普兰 10 或 20 mg/天 8 周的开放治疗，对治疗有反应的 274 例患者，随机给予同样剂量的艾司西酞普兰或安慰剂至 36 周。在为期 36 周的研究中，接受艾司西酞普兰治疗的患者出现复发的时间明显晚于安慰剂组。

惊恐障碍

在一项为期 10 周的治疗惊恐障碍的对照试验中，通过对比艾司西酞普兰 5-20 mg/天组和安慰剂组及西酞普兰 10-40 mg/天组，评价艾司西酞普兰的疗效。通过评估惊恐发作的频率、严重程度、持续时间、伴随症状等指标表明，艾司西酞普兰组比安慰剂组在疗效上有明显的统计学优势。在大多数的有效性指标中，西酞普兰与安慰剂相比，有效性是具有可比性的。大多数和治疗相关的不良事件（ ≥ 5% 患者），西酞普兰组高于艾司西酞普兰组。

遗传毒性

Ames 试验中，在无代谢活化条件下，西酞普兰在 5 个试验菌株的 2 个菌株（TA98 和 TA1537）中可诱导突变。体外 CHL 染色体畸变试验中，在有或无代谢活化条件下，西酞普兰结果均为阳性。西酞普兰体外小鼠淋巴瘤细胞正向基因突变试验（HPRT）、大鼠肝脏细胞体外和体内程序外 DNA 合成（UDS）联合试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验以及两项小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

雌雄大鼠于交配前和交配期间（雌鼠给药至妊娠期）经口给予西酞普兰 32、48、72 mg/kg/天，可见各剂量组交配减少，生育力降低，48 mg/kg/天剂量组妊娠时间延长。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠于器官发生期间经口给予艾司西酞普兰 56、112、150 mg/kg/天，中、高剂量（以 mg/m²计，约人最大推荐剂量（MRHD）20 mg/天的 55 倍、73 倍）组可见胎仔体重降低和骨化延迟，各剂量组均可见母体毒性（临床症状、体重增量减少、摄食量降低），56 mg/kg/天剂量组程度为轻微；各剂量组均未见致畸作用。胚胎/胎仔发育的无影响剂量为 56 mg/kg/天，以 mg/m²计，约相当于 MRHD 的约 27 倍。

雌性大鼠于妊娠期间和整个哺乳期给予艾司西酞普兰 6、12、24、48 mg/kg/天，48 mg/kg/天（以 mg/m²计，约相当于 MRHD 的 23 倍）剂量组可见子代死亡率轻微增加及生长迟缓，并可见轻微母体毒性（临床症状、体重增量减少、摄食量降低）；24 mg/kg/天剂量组也可见子代死亡率轻微增加。无影响剂量为 12 mg/kg/天，以 mg/m²计，约相当于 MRHD 的 6 倍。

在两项大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠于器官发生期经口给予西酞普兰 32、56、112 mg/kg/天，高剂量（以 mg/m²计，约相当于 MRHD 60 mg/天的 18 倍）组可见胚胎/胎仔生长抑制和存活率降低，胎仔畸形增加（包括心血管和骨骼缺陷），并可见母体毒性（临床症状、体重增量减少），胚胎/胎仔发育的无影响剂量为 56 mg/kg/天（以 mg/m²计，约相当于 MRHD 的 5 倍），未见对胚胎/胎仔发育的不良影响。

雌性大鼠于妊娠晚期至哺乳期结束经口给予西酞普兰 4.8、12.8、32 mg/kg/天，高剂量（以 mg/m²计，约相当于 MRHD 的 5 倍）组可见出生后 4 天内子代死亡率增加，以及持久的子代生长迟缓，无影响剂量为 12.8 mg/kg/天（以 mg/m²计，约相当于 MRHD 的 2 倍）。母鼠在整个妊娠期和哺乳早期给药，剂量 ≥ 24 mg/kg/天（以 mg/m²计，约相当于 MRHD 的 4 倍），可见类似的对子代死亡率和生长的影响，该试验中未确定无影响剂量。

致癌性

NMRI/BOM 小鼠和 COBS WI 大鼠分别连续 18 个月和 24 个月经口给予西酞普兰，小鼠在剂量达 240 mg/kg/天时未见致癌性；大鼠在剂量为 8、24 mg/kg/天时，可见小肠癌的发生率增加，未确定该发现的无影响剂量，此发现与人的相关性尚不明确。

其他

大鼠视网膜变化：在西肽普兰 2 年致癌性试验中，在白化大鼠中观察到视网膜的病理学变化（变性/萎缩）。雄性和雌性大鼠给药剂量为 80 mg/kg/天时视网膜病变的发生率和严重程度均有所增加。大鼠连续 2 年给予西酞普兰 24 mg/kg/天，小鼠连续 18 个月给予西酞普兰剂量达 240 mg/kg/天，犬连续 1 年给予西酞普兰剂量达 20 mg/kg，未出现类似的结果。尚未进行进一步试验以研究这种病理变化的发生机剧，这种效应在人类中的潜在意义也尚未确定。

犬的心血管变化：在一项 1 年毒理学试验中，经口给予西酞普兰 8 mg/kg/天的 10 只 Beagle 犬中有 5 只在给药开始后的第 17 周至 31 周之间突然死亡。大鼠经口给予西酞普兰剂量达 120 mg/kg/天，未观察到猝死现象，其血浆中西酞普兰及其代谢产物去甲基西酞普兰和二去甲基西酞普兰（DDCT）浓度与犬给予西酞普兰 8 mg/kg/天时的浓度相似。随后的一项静脉给药试验显示，在 Beagle 犬中，外消旋型 DDCT 导致 QT 间阴延长，这是犬中所观察到猝死的已知危险因素。