利非司特滴眼液（朗悦明）

5%（0.2 mL：10 mg）

尚未确定儿童患者使用本品的安全性和有效性。

本说明书描述了在临床试验中观察到的可能由利非司特引起的不良反应的发生率。由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，在一个药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一个药物的临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，可能不能反映临床实践中的实际不良反应的发生率。

在国外开展的 5 项治疗干眼的临床试验中，1401 例患者至少接受了一剂利非司特滴眼液，其中 1287 例患者接受了 5% 的利非司特滴眼液。大部分患者（84%）的治疗时间不超过 3 个月，170 例患者使用利非司特滴眼液近 12 个月。接受治疗的患者中，绝大部分为女性（77%）。最常见不良反应包括给药部位刺激、味觉倒错、视力下降，发生率为 5-25%。其他不良反应包括视物模糊、结膜充血、眼部刺激、头痛、泪液分泌增多、眼分泌物、眼部不适、眼睛瘙痒和鼻窦炎，发生率为 1-5%。

在中国开展的 1 项治疗干眼的临床试验中，311 例患者接受了 5% 利非司特滴眼液，治疗周期为 84 天。接受治疗的患者中，绝大部分为女性（82%）。最常见不良反应包括给药部位疼痛、给药部位反应、给药部位瘙痒、给药部位分泌物，发生率为 5% 以上；其他不良反应包括眼分泌物、给药部位刺激、味觉倒错、滴用部位红斑、眼痛、视物模糊、眼刺激，发生率为 1-5%，详见下表。

原研参比制剂在国外上市后观察到以下不良反应：

曾有罕见的严重过敏反应病例报告，包括过敏反应、支气管痉挛、呼吸窘迫、咽部水肿、舌部肿胀、荨麻疹、过敏性结膜炎、呼吸困难、血管性水肿、过敏性皮炎，也有眼部肿胀和皮疹的报告（参见【禁忌】）。

由于这些不良反应是在不确定规模人群中的自发报告，因此不能可靠的估算其发生率或确定与药物暴露的因果关系。

对本品任何成份有过敏史的患者禁用。

利非司特与淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1，一种在白细胞上表达的细胞表面蛋白）结合，阻断 LFA-1 与其同源配体细胞内黏附分子-1（ICAM-1）的相互作用。ICAM-1 可能在干眼症患者中的角膜和结膜组织中过表达。LFA-1/ICAM-1 相互作用可促进免疫突触的形成，使 T 细胞活化并迁移至靶组织。体外试验显示，利非司特在人 T 细胞系中可能抑制 T 细胞对 ICAM-1 的粘附，并可能抑制人外周血单核细胞中炎性细胞因子的分泌。利非司特治疗干眼症的确切作用机制尚不清楚。

原研参比制剂在国外开展的 1 项 III 期临床试验中，对使用 5% 利非司特滴眼液的部分干眼患者（N = 47），经眼局部给药（每日 2 次，每次 1 滴）180 天和 360 天后，检测给药前（谷值）血浆中利非司特浓度，共有 9 例（19%）患者血浆中的利非司特谷浓度高于 0.5 ng/mL（检测定量下限）。可测定的血药谷浓度范围为 0.55 ng/mL-3.74 ng/mL。

遗传毒性

利非司特 Ames 试验和小鼠体内微核试验结果均为阴性。在体外 CHO 细胞染色体畸变试验中，在无代谢活化条件下，利非司特在高浓度下结果为阳性。

生殖毒性

雄性和雌性大鼠静脉注射利非司特达 30 mg/kg/天[相当于 5% 利非司特滴眼液人眼推荐剂量（RHOD）下血浆暴露量的 5400 倍]，未见对生育力和生殖性能的影响。

妊娠大鼠自交配前至妊娠第 17 天静脉注射利非司特，在 30 mg/kg/天（以 AUC 计，相当于 RHOD 下人血浆暴露量的 5400 倍）剂量下可见着床前丢失增加和几种骨骼小畸形发生率升高。在 10 mg/kg/天（以 AUC 计，相当于 RHOD 下人血浆暴量的 460 倍）剂量下未见胎仔畸形。

妊娠兔自妊娠第 7 天至第 19 天静脉注射利非司特，在低剂量 3 mg/kg/天（以 AUC 计，相当于 RHOD 下人血浆暴露量的 400 倍）下可见胎仔脐疝发生率升高。在兔中未确定胎仔的未见不良反应剂量（NOAEL）。

致癌性

利非司特未开展动物致癌性试验。