多伟托（拉米夫定多替拉韦片）

Lamivudine and Dolutegravir Sodium Tablets

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2021年3月2日|修改日期：2024年8月7日

成份

本品为复方制剂，每片含拉米夫定 300 mg 和多替拉韦钠（以多替拉韦计）50 mg。

规格

每片含拉米夫定 300 mg 和多替拉韦钠（以多替拉韦计）50 mg。

适应症

作为完整治疗方案用于...登录

用法用量

本品应在具有 HIV...登录

儿童用药

尚未在儿童患者中确定本品的安全性和有效性。尚无数据。

不良反应

安全性特征总结

最常报告的不良反应是头痛（3%）、腹泻（2%）、头晕（2%）和失眠（2%）。

使用多替拉韦所报告的最严重不良反应为超敏反应，包括皮疹和重度肝脏反应（见【注意事项】）。

不良反应列表

根据临床研究和上市后经验，不良反应列表见表 1，按照身体系统器官分类和绝对频率分列。频率定义如下：非常常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100-<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000-<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000-<1/1000）；非常罕见（<1/10000）；未知（无法从现有数据推算）。

特定不良反应描述

实验室生化指标变化

当多替拉韦与其他抗逆转录病毒药物联合给药时，在治疗第 1 周导致血清肌酐升高。在多替拉韦联合拉米夫定治疗的前 4 周内发生血清肌酐升高，并且保持稳定至第 48 周。在汇总的 GEMINI 研究中，治疗 48 周后观察到较基线的平均变化为 10.3µmol/L（范围：-36.3µmol/L 至 55.7µmol/L）。这些变化与多替拉韦对肾小管肌酐转运蛋白的抑制作用相关。由于这些变化不反映肾小球滤过率的变化，故认为其不具有临床相关性。

实验室化学变化

在使用多替拉韦治疗的第一周内发生血清肌酐升高，在此后的 48 周期间保持稳定。在 SINGLE 研究中，治疗 96 周后，观察到相对于基线的平均变化为 12.6µmol/L。认为这些变化没有临床意义，因为不反映肾小球滤过率的变化。在多替拉韦治疗期间，还报告过无症状的肌酸磷酸激酶（CPK）升高，主要与运动相关。

合并感染乙肝或丙肝

在多替拉韦单药的 III 期研究中，允许入组乙肝和/或丙肝合并感染的患者，前提是在基线肝脏生化功能检查值不超过正常值上限（ULN）的 5 倍。总体上，在合并感染乙肝和/或丙肝病毒的患者中，安全性特征与未合并乙肝或丙肝病毒的患者相似，但在所有治疗组的合并感染乙肝和/或丙肝的亚组中，AST 和 ALT 异常的发生率较高。多替拉韦治疗开始时，在一些乙肝和/或丙肝合并感染者中观察到符合免疫重建综合征的肝生化升高，特别是停止抗乙肝治疗的受试者（见【注意事项】）。

代谢参数

抗逆转录病毒治疗期间，体重以及血脂和血糖水平可能升高（见【注意事项】）。

骨坏死

曾经报告过骨坏死病例，尤其是有公认风险因素、晚期 HIV 疾病或长期暴露于抗逆转录病毒药物联合治疗（CART）的患者。尚不清楚其发生频率（见【注意事项】）。

免疫重建综合征

感染 HIV 的重度免疫缺陷患者开始 CART 时，无症状或残余机会性致病菌感染可能引起炎症反应。还曾经报告过自身免疫疾病（例如格雷夫斯病）；然而报告的发作时间不一致，这些事件可能在治疗开始数月后发生（见【注意事项】）。

儿童人群

在儿童人群中，尚未获得关于本品作用方面的临床研究数据。在青少年（12-17 岁）中对每种成分进行了研究。

多替拉韦单药或拉米夫定单药与其他抗逆转录病毒药物联用治疗青少年（12-17 岁）的有限可用数据显示，除了在成年人群中观察到的不良反应外，没有其他类型不良反应。

禁忌

禁用于已知对多替拉韦或拉米夫定或任何辅料有超敏反应的患者。

禁止与多非利特或吡西卡尼联合使用。

禁止与治疗窗口狭窄且是有机阳离子转运体（OCT）2 的底物的药物联合给药，其中包括但不限于氨吡啶（也称为达氟哌啶）。

注意事项

超敏反应已有报道多替...登录

药理作用

本品为多替拉韦和拉米夫定组成的复方制剂。

作用机制

多替拉韦：多替拉韦通过与整合酶活性位点结合并阻碍 HIV 复制周期中关键的逆转录病毒脱氧核糖核酸（DNA）整合链转移步骤而抑制 HIV 整合酶。使用纯化 HIV-1 整合酶和预处理底物 DNA 的体外链转移生物化学分析得到的 IC₅₀为 2.7nM 和 12.6nM。

拉米夫定：拉米夫定是一种合成的核苷类似物。在细胞内，拉米夫定被磷酸化为其活性 5'-三磷酸代谢物拉米夫定三磷酸盐（3TC-TP）。3TC-TP 的主要作用机制是在掺入核苷酸类似物后通过 DNA 链终止来抑制逆转录酶 RT。

细胞培养物中的抗病毒活性

多替拉韦：在感染野生型 HIV-1 病毒株的外周血单核细胞（PBMC）和 MT-4 细胞中，多替拉韦的抗病毒活性 EC₅₀分别为 0.5nM（0.21 ng/mL）和 2.1nM（0.85 ng/mL）。

在一项病毒整合酶敏感性分析中，使用了来自 13 种临床上不同 cladeB 分离株的整合酶编码区，结果证实多替拉韦的抗病毒效力与实验室病毒株相似，平均 EC₅₀为 0.52nM。多替拉韦对一组 HIV-1 临床分离株[M 组（分化枝 A-G）和 O 组，每类 3 种]的 EC₅₀值的范围为 0.02 至 2.14nM。在 PBMC 中，对 3 种 HIV-2 临床分离株的 EC₅₀值范围为 0.09 至 0.61nM。

拉米夫定：采用标准药敏试验，在包括单核细胞和外周血单核细胞（PBMC）在内的多种细胞系中，评估了拉米夫定对 HIV-1 的抗病毒活性。EC₅₀值在 3nM-15000nM（1000nM = 230 ng/mL）的范围内。在 PBMC 中，针对 HIV-1 进化枝 A-G 和 O 组病毒，拉米夫定 EC₅₀值的范围为 1nM-120nM，对 HIV-2 临床分离株，EC₅₀值的范围为 3nM-120nM。

与其他抗病毒药物联用的抗病毒活性

多替拉韦和拉米夫定对进行测试的其他抗 HIV 药物均无拮抗作用。

耐药性

细胞培养多替拉韦：从不同的 HIV-1 野生型毒株和分化枝细胞培养物中选择多替拉韦耐药病毒株。耐药病毒株有不同的氨基酸突变形式，G118R 突变使多替拉韦敏感性降低 10 倍，E92Q、S153F 或 Y、G193E、R263K 突变使多替拉韦敏感性降低超过 4 倍。

拉米夫定：病毒逆转录酶活性区域毗邻的氨基酸发生 M184I 或 V 突变引起对拉米夫定耐药。在细胞培养和接受拉米夫定治疗的患者中，均筛选出了这类耐药突变体。M184I 或 V 突变可使拉米夫定高度耐药。

临床患者：在 GEMINI-1（204861）和 GEMINI-2（205543）研究中，截止至第 144 周，符合病毒性退出标准的多替拉韦 + 拉米夫定组 12 例受试者或多替拉韦替诺福韦酯/恩曲他滨组 9 例受试者均未在治疗期间出现对整合酶抑制剂类药物或核苷类逆转录酶抑制剂药物耐药。

交叉耐药性

多替拉韦：在位点导向性诱变产生的 60 种对整合酶抑制剂耐药的 HIV-1 突变病毒株（28 个具有单突变，32 个具有 2 个或以上的突变）中检测多替拉韦的敏感性。在 T66K、I151L 和 S153Y 单突变的整合酶抑制剂耐药突变病毒中，多替拉韦敏感性降低超过 2 倍（2.3-3.6 倍）。T66K/L74M、E92Q/N155 H、G140C/Q148R、G140 S/Q148 H、R 或 K、Q148R/N155 H、T97A/G140 S/Q148 和 E138/G140/Q148 等多个突变组合可使多替拉韦敏感性降低超过 2 倍（2.5-21 倍）。

拉米夫定：逆转录酶 M184V 或 I 突变可使核苷类逆转录病毒抑制剂产生交叉耐药性。M184V 或 I 合并 K65R、L74V 和 Y115F 可使恩曲他滨和阿巴卡韦耐药。齐多夫定对拉米夫定耐药株仍保持抗病毒活力。阿巴卡韦和替诺福韦对 M184V 或 I 单突变的拉米夫定 HIV-1 耐药株仍保持抗病毒活力。

药代动力学

空腹给药后，本品和多替拉韦 50 mg 与拉米夫定 300 mg 联合给药相比，多替拉韦的 C_max具有生物等效性。本品多替拉韦的 AUC_0-t比多替拉韦 50 mg 与拉米夫定 300 mg 联合给药时高 16%。认为该增加无临床意义。

空腹给药后，本品和拉米夫定 300 mg 与多替拉韦 50 mg 联合给药相比，拉米夫定的 AUC 具有生物等效性。本品拉米夫定的 C_max比拉米夫定 300 mg 与多替拉韦 50 mg 联合给药时高 32%。该拉米夫定的 C_max升高无临床意义。

吸收

多替拉韦和拉米夫定在口服给药后被迅速吸收。尚未确定多替拉韦的绝对生物利用度。成人口服拉米夫定的绝对生物利用度为 80-85%。本品在空腹状态下给药时，多替拉韦和拉米夫定的至最大血浆浓度时间（t_max）的中位数分别为 2.5 小时和 1.0 小时。

多替拉韦在健康受试者与 HIV-1 感染受试者中的暴露水平通常接近。群体药代动力学分析显示，感染 HIV-1 的成人受试者在多替拉韦 50 mg 每天 1 次给药后的稳态药代动力学参数（几何均值[CV%]）为：AUC_（0-24） = 53.6（27）µg.h/mL，C_max = 3.67（20）µg/mL，C_min = 1.11（46）µg/mL。连续 7 天多次口服拉米夫定 300 mg 每日一次后，平均（CV）稳态 C_max为 2.04 μg/mL（26%），平均（CV）AUC_（0-24）为 8.87 μg.h/mL（21%）。

一片本品与高脂餐联合给药使多替拉韦 AUC_（0-∞）和 C_max与空腹条件下相比分别增加了 33% 和 21%，并使拉米夫定 C_max降低了 30%。拉米夫定 AUC_（0-∞）不受高脂餐的影响。这些变化没有临床意义。本品可与或不与食物同服。

分布

多替拉韦的表观分布容积（Vd/F）估计值为 17-20L。拉米夫定的静脉给药研究显示，平均表观分布容积为 1.3L/kg。

体外数据显示，多替拉韦可与人血浆蛋白高度结合（>99%）。多替拉韦与血浆蛋白的结合与多替拉韦浓度无关。血液与血浆药物相关总放射性浓度比值平均为 0.441-0.535，这表明放射性与血细胞成分的相关性极低。当血清白蛋白水平较低时（<35 g/L），血浆中多替拉韦的游离分数增加，这与中度肝损害受试者中的观察结果相似。在治疗剂量范围内，拉米夫定的药动学呈线性，体外血浆蛋白结合有限（与血清蛋白结合率为<16%-36%）。

在脑脊液（CSF）中观察到多替拉韦和拉米夫定。13 例未接受过治疗的受试者接受多替拉韦 + 阿巴卡韦/拉米夫定稳定方案治疗，CSF 中的多替拉韦浓度均值为 18 mg/mL（与游离药物的血浆浓度相似，高于 IC₅₀）。口服给药后 2-4 小时，CSF/血清拉米夫定浓度的平均比值约为 12%。拉米夫定的实际 CNS 渗透程度及其与任何临床疗效的关系尚未确定。

多替拉韦存在于女性和男性的生殖道中。宫颈阴道液、宫颈组织、阴道组织中的稳态 AUC 是相应血浆 AUC 的 6%-10%。精液中和直肠组织中的稳态 AUC 分别是相应血浆 AUC 的 7% 和 17%。

生物转化

多替拉韦主要经 UGT1A1 和一种次要 CYP3A 组分（占人体质量平衡研究中给药总剂量的 9.7%）代谢。多替拉韦是血浆中的主要循环化合物；原型活性成分的肾脏消除率较低（占剂量的<1%）。总口服剂量的 53% 以原型形式经粪便排泄。但是该原型形式全部或部分由活性成分未吸收产生还是由胆汁分泌的葡糖苷酸结合物在肠腔内进一步分解形成母体化合物引起尚未知。总口服剂量的 32% 经尿液排泄，表现为多替拉韦的乙醚葡糖苷酸（总剂量的 18.9%）、N-脱烷基代谢物（总剂量的 3.6%）和苄基碳氧化形成的代谢物形式（总剂量的 3.0）。

拉米夫定代谢为次要消除途径。拉米夫定主要通过肾脏排泄以原药形式清除。由于肝脏代谢的程度较小（5%-10%），故与拉米夫定发生代谢性药物相互作用的可能性较低。

药物相互作用

在体外试验中，多替拉韦对以下酶类无直接抑制作用或抑制作用较弱（IC50>50μM）：细胞色素 P450（CYP）1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A；UGT1A1 或 UGT2B7；转运蛋白 Pgp、BCRP、BSEP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、MATE2-K、MRP2 或 MRP4。多替拉韦在体外没有诱导 CYP1A2、CYP2B6 或 CYP3A4。基于上述数据，预计多替拉韦不会影响主要酶类或转运蛋白底物类药物的药代动力学（见【药物相互作用】）。

在体外试验中，多替拉韦不是人 OATP1B1、OATP1B3 或 OCT1 的底物。

在体外，拉米夫定不抑制或诱导 CYP 酶（例如 CYP3A4、CYP2C9 或 CYP2D6），并且证明对 OATP1B1、OAT1B3、OCT3、BCRP、Pgp、MATE1 或 MATE2-K 无抑制或有微弱抑制作用。因此，预计拉米夫定不会影响这些酶或转运蛋白底物类药物的血浆浓度。

拉米夫定不能通过 CYP 酶进行大量代谢。

消除

多替拉韦的终末半衰期约为 14 小时。根据一项群体药代动力学分析，在感染 HIV 的患者中，表观口服清除率（CL/F）大约为 1L/hr。

拉米夫定的消除半衰期为 18-19 小时。在接受拉米夫定 300 mg 每日一次给药的患者中，拉米夫定-TP 的终末胞内半衰期为 16-19 小时。拉米夫定的全身清除率平均值大约为 0.32L/h/kg，主要是由肾脏（>70%）通过有机阳离子转运系统清除。肾功能损害患者的研究表明，拉米夫定消除受到肾功能障碍的影响。

药代动力学/药效学关系

在一项随机、剂量范围探索试验中，感染 HIV-1 的受试者接受多替拉韦单药治疗（ING111521），结果证明多替拉韦可迅速产生具有剂量依赖性的抗病毒活性，使用 50 mg 剂量给药，第 11 天时 HIV-1RNA 平均下降 2.5_log10。在 50 mg 组中，末次给药后 3-4 天仍维持抗病毒应答。

特殊患者人群

儿童

在 10 例接受过抗逆转录病毒治疗的 HIV-1 感染青少年（12-17 岁）中，多替拉韦的药代动力学结果显示：多替拉韦 50 mg 每天一次给药后，多替拉韦的暴露水平与在接受多替拉韦 50 mg 每天一次给药的成人中观察到的结果相似。

在接受 300 mg 拉米夫定每日一次给药的青少年中获得的数据有限。药代动力学参数与成人报告的相当。

老年患者

使用成年 HIV-1 感染者的数据开展了一项多替拉韦群体药代动力学分析，结果显示年龄对多替拉韦暴露水平的影响没有临床意义。

在>65 岁的受试者中，多替拉韦和拉米夫定的药代动力学数据有限。

肾损害

分别获得了多替拉韦和拉米夫定的药代动力学数据。

活性成分以原药形式经肾脏清除对于多替拉韦而言属于次要消除途径。在重度肾损害（CLcr<30 mL/min）受试者中开展了一项多替拉韦药代动力学研究。重度肾损害（CLcr<30 mL/min）受试者中观察到的药代动力学与相匹配的健康受试者之间不存在有临床意义的差异。尚未在接受透析治疗的患者中研究过多替拉韦，但预计暴露水平不会存在差异。

拉米夫定的研究显示，肾功能障碍患者的清除率降低，导致血药浓度（AUC）增加。

根据拉米夫定数据，不建议肌酐清除率<30 mL/min 的患者使用本品。

肌酐清除率在 30-49 mL/min 的患者接受本品治疗时拉米夫定暴露量（AUC）可能较肌酐清除率 ≥ 50 mL/min 的患者高 1.6-3.3 倍。缺少随机、对照研究，以比较本品与单药拉米夫定剂量调整的肌酐清除率在 30-49 mL/min 的患者间的安全性数据。在最初的拉米夫定与齐多夫定联用的注册研究中，较高的拉米夫定暴露量与较高的血液学毒性（中性粒细胞减少症和贫血）发生率相关，尽管中性粒细胞减少症或贫血引起的停药均发生在<1% 的受试者中。肌酐清除率持续在 30-49 mL/min 的患者在接受本品治疗时应监测血液学毒性。如果出现新的或恶化的中性粒细胞减少症或贫血，建议考虑对拉米夫定进行剂量调整；如需，应考虑停止使用本品，并采用各单药成分构建治疗方案。

肝损害

分别获得了多替拉韦和拉米夫定的药代动力学数据。

多替拉韦主要经肝脏代谢和消除。8 例中度肝损害（Child-pughB 级）受试者和 8 例相匹配的健康成人对照受试者接受多替拉韦 50 mg 单次给药。虽然血浆中多替拉韦的总浓度相似，但中度肝损害受试者中的游离多替拉韦暴露水平是健康对照受试者的 1.5-2 倍。轻度到中等肝损伤患者无需调整剂量。没有研究重度肝损害对多替拉韦药代动力学的影响。

在中至重度肝损伤患者中获得的数据显示，肝功能障碍对拉米夫定的药代动力学没有显著影响。

药物代谢酶的多态性

没有证据表明常见的药物代谢酶多态性对多替拉韦药代动力学的改变程度有临床意义。使用在健康受试者临床研究中采集的药物基因组学样本开展了一项荟萃分析，结果表明：在携带可引起多替拉韦代谢不良的 UGT1A1 基因型的受试者（n = 7）中，多替拉韦的清除率比携带可引起正常代谢的 UGT1A1 基因型的受试者（n = 41）低 32%，而 AUC 高 46%。

性别

使用成人接受多替拉韦或拉米夫定联用其他 ARV 的临床研究的汇总药代动力学数据进行群体 PK 分析，结果显示性别对多替拉韦或拉米夫定暴露水平的影响无临床意义。没有证据表明，需要根据性别对 PK 参数的影响而调整多替拉韦或拉米夫定的剂量。

人种

使用成人接受多替拉韦联用其他 ARV 的临床研究的汇总药代动力学数据进行群体 PK 分析，结果显示人种对多替拉韦暴露水平的影响无临床意义。日本受试者单次口服多替拉韦后的药代动力学与西方（美国）受试者中观察到的参数相似。没有证据表明，需要根据人种对 PK 参数的影响而调整多替拉韦或拉米夫定的剂量。

慢性乙肝或丙肝合并感染

群体药代动力学分析显示，丙型肝炎病毒合并感染对多替拉韦暴露水平的影响没有临床意义。在乙型肝炎病毒合并感染的受试者中，药代动力学数据有限（见【注意事项】）。

临床试验

抗逆转录病毒药物初治受试者

从两项相同的 148 周、III 期、随机、双盲、多中心、平行组、非劣效性对照试验（GEMINI-1[204861]和 GEMINI-2[205543]）中获得的数据均支持本品的疗效。在该试验中，共有 1433 例感染 HIV-1 的抗病毒初治成人受试者接受治疗。受试者入组时的筛选血浆 HIV-1RNA 为 1000c/mL 至 ≤ 500000c/mL。受试者随机接受多替拉韦 50 mg + 拉米夫定 300 mg（每日一次）的双药方案或多替拉韦 50 mg + 替诺福韦酯/恩曲他滨 245/200 mg（每日一次）。两项 GEMINI 试验的主要疗效终点均为第 48 周时血浆 HIV-1RNA<50 拷贝/mL 的受试者比例（采用快照算法在 ITT-E 人群中计算）。双盲治疗持续至第 96 周，随后开放标签治疗至第 148 周。

在汇总分析中，基线时受试者的中位年龄为 33 岁，15% 为女性，69% 为白人，9% 为 CDC 第 3 期（AIDS），20% 的 HIV-1RNA>100000 拷贝/mL，8% 的 CD4 + 细胞计数低于 200 个细胞/mm³；研究和治疗组之间的上述特征相似。

在 GEMINI-1 和 GEMINI-2 中，在 48 周主要分析中，多替拉韦 + 拉米夫定非劣效于多替拉韦 + 替诺福韦酯/恩曲他滨 FDC。汇总分析支持该结论，详见表 3。

在 GEMINI 研究中，第 96 周和第 144 周时 HIV-1RNA<50 拷贝/mL（快照）的受试者比例校正后差异的 95%CI 下限大于非劣效界值（-10%）（各项研究以及汇总分析），见表 4。

在多替拉韦 + 拉米夫定组和多替拉韦 + 替诺福韦二吡呋酯/恩曲他滨 FDC 组中，至第 144 周 CD4 + T 细胞计数的平均增加分别为 302 个细胞/mm³和 300 个细胞/mm³。

病毒学抑制受试者转换治疗

一项随机、开放性试验（TANGO[204862]）的数据支持多替拉韦/拉米夫定在病毒学抑制受试者中的疗效。总共 741 例成人 HIV-1 感染受试者，均未出现 NRTI 或整合酶抑制剂（INSTI）类药物耐药性迹象，上述受试者均正在接受基于丙酚替诺福韦的稳定抑制性治疗方案（TBR）。受试者按照 1：1 比例随机分配为接受多替拉韦/拉米夫定 FDC 治疗或继续进行 TBR 治疗，时长最长为 200 周。随机化按照基线核心药物分类（蛋白酶抑制剂[PI]、INSTI 或非核苷逆转录酶抑制剂[NNRTI]）进行了分层。主要疗效终点为按照 FDA 快照类别，第 48 周时血浆 HIV-1RNA ≥ 50 拷贝/mL 的受试者比例（病毒学无应答）（根据随机分层因素校正）。

基线时，受试者的中位年龄为 39 岁，其中女性 8%，非白人 21%，CDC 分类 C（AIDS）患者 5%，且 98% 的受试者基线 CD4 + T 细胞计数 ≥ 200 个细胞/mm³；各治疗组间上述特征相近。第 1 日前接受 ART 治疗的受试者，接受该治疗的中位时间大约为 3 年。约 80% 的受试者在基线时接受的是基于 INSTI 的 TBR（主要为艾维雷韦/c）。

主要分析证明多替拉韦/拉米夫定非劣效于 TBR，两组均有<1% 的受试者在第 48 周时发生病毒学失败（HIV-1RNA ≥ 50c/mL）（表 5）。

不同分层因素、基线第三种药物分类和各个亚组（年龄、性别、人种、基线 CD4 + 细胞计数、CDCHIV 疾病阶段及国家）下，在第 48 周时两个治疗组的治疗结局相近。改用多替拉韦/拉米夫定疗法的受试者中，第 48 周时 CD4 + 细胞计数较基线的中位变化值为 22.5 个细胞/mm³，继续 TBR 治疗的患者则为 11.0 个细胞/mm³。

在 TANGO 研究中，多替拉韦/拉米夫定组和 TBR 组第 96 周时 HIV-1RNA ≥ 50c/mL（快照）的受试者比例分别为 0.3% 和 1.1%。因 ITTE 人群校正后差异的 95%CI 上限（-2.0%；0.4%）小于非劣效界值（4%），多替拉韦/拉米夫定仍非劣效于 TBR。

多替拉韦/拉米夫定组第 96 周 CD4 + 细胞计数较基线的中位变化值为 61 个细胞/mm³，TBR 组为 45 个细胞/mm³。

第 144 周时，多替拉韦/拉米夫定组和 TBR 组中 HIV-1RNA ≥ 50c/mL（快照）的受试者比例分别为 0.3% 和 1.3%。因 ITTE 人群校正后差异的 95%CI 上限（-2.4%，0.2%）小于非劣效界值（4%），多替拉韦/拉米夫定仍非劣效于 TBR。

多替拉韦/拉米夫定组第 144 周 CD4 + 细胞计数较基线的中位变化值为 36 个细胞/mm³，TBR 组为 35 个细胞/mm³。

儿童人群

尚未在儿童或青少年中研究本品或多替拉韦 + 拉米夫定（单药）的双药联合治疗的疗效。

毒理研究

遗传毒性

多替拉韦：多替拉韦 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验和啮齿动物微核试验结果均为阴性。

拉米夫定：拉米夫定在 L5178Y 小鼠淋巴瘤试验中具有致突变性，在使用培养的人淋巴细胞进行的细胞遗传学试验中具有诱裂性。拉米夫定在 Ames 试验、体外细胞转化试验、大鼠微核试验、大鼠骨髓细胞遗传学试验和大鼠肝细胞程序外 DNA 合成试验中均不具有致突变性。

生殖毒性

多替拉韦：大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，多替拉韦剂量达 1000 mg/kg/天时未见对交配和生育力的影响。该剂量下的暴露量约为推荐剂量（50 mg 每天两次）下人体暴露量的 33 倍。

大鼠胚胎胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第 6 至 17 天经口给予多替拉韦，剂量达 1000 mg/kg/天，未见母体毒性、发育毒性或致畸作用（以 AUC 计，该剂量下的暴露量约为推荐剂量下人体暴露量的 37.2 倍）。

兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于妊娠第 6 至 18 天经口给予多替拉韦，剂量达 1000 mg/kg/天，未见发育毒性或致畸作用（以 AUC 计，该剂量下的暴露量约为推荐剂量下人体暴露量的 0.55 倍）。剂量为 1000 mg/kg/天时，兔中可见母体毒性（摄食量下降，缺乏/无粪便/尿，体重增量减少）。

大鼠围产期毒性试验中，在母体毒性剂量（1000 mg/kg/天，以 AUC 计，该剂量下的暴露量约为推荐剂量下人体暴露量的 50 倍）下哺乳的 F1 子代动物在生长发育期间可见体重下降。

拉米夫定：大鼠生育力研究显示拉米夫定（以 AUC 计，暴露量约为推荐剂量下人体暴露量的 112 倍）对雄性或雌性动物的生育力未见影响。妊娠大鼠和妊娠兔器官生成期分别经口给予拉米夫定 4000 和 1000 mg/kg/天，C_max约为人推荐剂量下的 35 倍，均未见明显致畸作用。当兔血药浓度与人推荐剂量的血药浓度相近时，出现早期胚胎死亡率升高。但大鼠血药浓度达到相当于人推荐剂量血药浓度的 35 倍时，未见此类现象发生。对妊娠大鼠的研究结果显示，拉米夫定可以穿过胎盘进入胎仔体内。围产期大鼠经口给予拉米夫定 4000 mg/kg/天，子代的存活、生长、发育和生殖能力均未见明显影响。

致癌性

多替拉韦：小鼠和大鼠 2 年致癌性试验中，小鼠中最高剂量为 500 mg/kg，大鼠为 50 mg/kg。最高剂量下，小鼠中未见药物相关的肿瘤发生率增加，该剂量下的多替拉韦暴露量（AUC）约为推荐剂量下人体暴露量的 26 倍。最高剂量下，大鼠中未见药物相关肿瘤的发生率增加，该剂量下的多替拉韦暴露量（AUC）分别约为推荐剂量下人体暴露量的 17 倍。

拉米夫定：小鼠和大鼠经口给药长期致癌性试验中，拉米夫定暴露量分别为人推荐剂量下暴露量的 12 倍和 57 倍时，未见致癌性。

其他毒性

在大鼠（达 26 周）和猴（达 38 周）中，当多替拉韦经口给药产生的全身暴露量以 AUC 计分别约为推荐剂量下人体暴露量的 28.5 和 1.1 倍时，主要影响为胃肠不耐受或刺激。按体重 50 kg 的受试者计，在相当于人推荐剂量按 mg/kg 计 30 倍时或按 mg/m²计相当于人体剂量 11 倍时，猴出现胃肠不耐受。

上市许可持有人

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生产企业

Glaxo SmithKline LLC