恩度（重组人血管内皮抑制素注射液）

15 mg/2.4 × 10⁵U/3 mL/支

心、肾功能不全者慎用。

重组人血管内皮抑制素为血管生成抑制类新生物制品，其作用机理是通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断了肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。

体外实验结果显示，本品对人微血管内皮细胞株 HHEC 的迁移、Tube 形成有抑制作用，并能明显抑制鸡胚尿囊膜血管生成，提示本品具有一定的体外抗血管生成作用。此外，本品对人肺腺癌细胞 SPC-A4 有一定的生长抑制作用。

体内实验结果显示，本品对鼠肿瘤模型（S₁₈₀肉瘤、H₂₂肝癌），人异种移植肿瘤（SPG-A4 肺腺癌、SGC₇₉₀₁胃癌、Hela 宫颈癌、SMMC-7721 和 Bel₇₄₀₂肝癌）有抑瘤作用。

健康志愿者单次 30 min 内静脉滴注本品 30 mg（4.8 × 10⁵U） 和 60 mg （9.6 × 10⁵U）/m²，及 120 min 内静脉滴注 120 mg（19.2 × 10⁵U）和 210 mg（33.6 × 10⁵U） /m² （滴注速率分别为 1、2 及 1 和 1.75 mg/m²/min），其末端消除半衰期 （t_1/2） 为 10 小时左右，全身清除率（CLs）为 2.8L/h/m²左右。本品在 30-120 mg/m²（4.8 × 10⁵-19.2 × 10⁵U/m²） 剂量范围于正常人体内呈近似线性药代动力学，可以用线性模型预测不同剂量、滴注速率和时间的血药浓度。滴注速率、时间和总剂量均可影响 AUC 和峰浓度水平。

肿瘤患者每日 2 小时内静脉滴注本品，连续 28 天，个体间药时曲线差异性很大。谷浓度随给药次数增加有持续增高的趋势，总剂量和滴注次数可影响峰浓度和谷浓度水平。

正常小鼠静脉给药后泌尿排泄系统的浓度最高，肾、尿、肺和肝高于血浆，其它组织均低于血浆，肌肉、脂肪和脑浓度最低。荷瘤小鼠静脉注射本品后全身分布与正常小鼠相近，肿瘤组织中分布不高，与肌肉和脂肪组织浓度相近。

多中心临床研究由中国医学科学院肿瘤医院、国家新药（抗肿瘤）临床研究中心以孙燕教授为主要研究者的研究小组共同完成。

单药治疗：本品的 IIA 期临床试验（单药）采用单药、随机、开放、对照、多中心的研究方法，主要评价本品的治疗效果，比较 7.5 mg/m²（1.2x10⁵U/m²）和 15 mg/m²（2.4x10⁵U/m²）的量效关系和安全性的差异，从而确定临床用药的最佳有效剂量。受试者均为经病理学和/或细胞学明确诊断为非小细胞肺癌（NSCLC）的复治肿瘤患者。试验分为 7.5 mg/m²和 15 mg/m²两个剂量组，分别静脉滴注 3-12 小时，每日一次，连续给药 28 天，给药结束后评价疗效。疗效评价依据 WHO 的实体瘤评价标准，有 8 家医院参加了试验，共观察 NSCLC 的患者 68 例，其中 60 例患者完成了疗效评估，结果见表 1。

试验结果表明，7.5 mg/m²（1.2x10⁵U/m²）剂量组和 15 mg/m²（2.4x10⁵U/m²）剂量组在疗效和安全性方面无明显差异，故推荐 7.5 mg/m²作为临床常规使用剂量。

联合治疗：在 493 例晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中进行了本品联合 NP 方案的随机、双盲对照、多中心的Ⅲ期临床试验。给药方案如下：试验组 NVB 25 mg/m²，第 1、5 天；DDP 30 mg/m²，第 2、3、4 天：本品 7.5 mg/m²（1.2x10⁵U/m²），第 1-14 天连续给药：对照组：NVB 25 mg/m²，第 1、5 天：DDP 30 mg/m²，第 2、3、4 天：生理盐水（NS），第 1-14 天。研究终点为有效率（CR + PR/总例数 x100%）、临床受益率（CR + PR + MR + SD/总例数 x100%）、肿瘤进展时间（TTP）。中位生存时间、1 年生存率、生活质量（QOL）以及安全性。其中 486 例可评价疗效，试验组：对照组 = 322：164 例，初治：复治 = 347：139 例。结果见表 2。

安全药理学：静脉注射本品高、中、低剂量组 1.5、3、6 mg/kg（2.4 × 10⁴、4.8 × 10⁴、9.6 × 10⁴U/kg），麻醉犬的血压、呼吸及心电图指标在给药前、后无明显改变，小鼠自主活动次数未受影响。

动物溶血性、刺激性和过敏反应：本品 0.08 mg/mL 在观察时间内无溶血及红细胞凝集现象；豚鼠间日腹腔注射本品 0.5 mL/只（0.036 mg/mL），连续 3 次，第一次给药后 14 天及 21 天静脉注射本品 1 mL/只（0.036 mg/mL），均未发生过敏反应；家兔静脉刺激性试验未见明显的血管扩张、红肿等刺激反应，未见管壁增厚等形态学改变。

急性毒性：本品小鼠静脉或腹腔给药的 LD₅₀大于 450.5 mg（7.2 × 10⁶U）/kg。

长期毒性：大鼠的长期毒性试验显示，连续腹腔注射 3、6、12 mg/kg/day（4.8 × 10⁴、9.6 × 10⁴、19.2 × 10⁴U/kg/day）三个剂量组共 45 天，给药结束后及停药 21 天，各组动物的脏器如心、肝、脾、肺、脑、胃、小肠、子宫、睾丸等脏器与对照组比较均未见明显病理形态学改变。

Beagle 犬的长期毒性试验显示，连续静脉注射 2、10、25 mg/kg/day（3.2 × 10⁴、16.0 × 10⁴、40.0 × 10⁴U/kg/day）三个剂量组共 13 周，对 Beagle 犬无明显毒性靶器官.不良反应为血液网织红细胞增高，但停药后可恢复，并无延迟性毒性反应。

猕猴的长期毒性试验显示，连续静脉注射 3 mg（4.8 × 10⁴ U）/kg/day（50.4 mg/m²），10 mg（1.6 × 10⁵U）/kg/day（167.9 mg/m²）， 30 mg（4.8 × 10⁵U）/kg/day（503.7 mg/m² ）三个剂量组共 9 个月，各组猕猴体征、外观行为、活动等均未见明显异常反应。体重与进食量、血液学、血液生化学、心电图和尿液检查结果均在正常值范围内波动，提示对肝、肾功能无明显损伤。此外，蛋白质、脂肪、糖代谢基本正常。病理组织学结果显示，连续 9 个月静脉给药，32 只猕猴脏器系数各组无明显差异，未见与药物剂量相关的异常变化，提示本品在小于 30 mg（4.8 × 10⁵U）／kg/day（503.7 mg/m² ）酌剂量范围内连续静脉注射给药 9 个月，未见明显毒性反应，为安全剂量。