艾博定（克拉屈滨注射液）

10 mL：10 mg

对儿童的安全性和有效性尚未确定。在一项 1-21 岁白血病患者的 I 期研究中，克拉屈滨注射液以 3-10.7 mg/m²/d 的剂量持续静脉输注 5 天（用于毛细胞白血病治疗剂量的 0.5-2 倍）。剂量依赖性毒性是严重的骨髓抑制，伴有严重的中性粒细胞减少症和血小板减少症。在最高剂量下，7 名患者中有 3 人出现不可逆的骨髓抑制和致命的系统性细菌或真菌感染。没有发现独特的毒性。参见【用法用量】。

安全性数据来源于境外使用克拉屈滨治疗毛细胞白血病（HCL）患者临床试验和上市后经验。

在 HCL 临床数据中（n = 576）， ≥ 1% 的克拉屈滨治疗 HCL 的患者报告的不良反应如下表所示。

以下安全性数据来源于境外 196 位毛细胞白血病患者：最初的 124 名患者加上在最初登记截止后在相同的两个中心登记的另外 72 名患者。毛细胞白血病患者的第 1 个月临床研究提示，重度中性粒细胞减少率为 70%，发热率为 69%，感染率为 28%。大多数非血液学不良反应为轻至中度。

开始治疗的第一个月经常观察到骨髓抑制。70% 的患者出现中性粒细胞减少（ANC<500 × 10⁶/L），而最初的发生率为 26%。37% 的患者出现严重贫血（血红蛋白<8.5 g/dL），而最初的发生率为 10%。12% 的患者出现血小板减少（血小板<20 × 10⁹/L），而最初的发生率为 4%。

治疗第一个月 54/196（28%）的患者出现感染，6% 的患者出现严重感染（例如败血症、肺炎），余下的为轻或中度。几例患者的死亡可归因于与基础疾病相关的感染和/或并发症。治疗第二个月感染的全部发生率为 6%，这些感染为轻至中度感染，未出现重度全身性感染。三个月后每月感染发生率均不超过克拉屈滨注射液治疗前的发生率。

治疗第一个月，11% 的病人出现重度发热（ ≥ 40 ℃ ）。不到 1/3 的发热患者出现有记录的感染。参与试验的 196 例患者中有 19 例于治疗前一个月出现感染。治疗第一个月有 54 例患者出现感染：23 例（42%）为细菌性感染，11 例（20%）为病毒性感染，11 例（20%）为真菌性感染。有记录的 8 例带状疱疹患者中有 7 例发病于治疗第一个月。有记录的 16 例真菌感染患者中有 14 例发病于治疗开始的前 2 个月。实际上几乎所有感染病人都接受了经验性的抗生素治疗。（见注意事项）

淋巴细胞分析显示，克拉屈滨的治疗与 CD4 计数的长期下降有关。治疗前，平均 CD4 计数为 766/μL。治疗后 4-6 个月，平均 CD4 计数最低值为 272/μL。治疗后 15 个月，平均 CD4 计数<500/μL。CD8 细胞计数变化相似，但 9 个月后观察到 CD8 计数增加。目前尚不淸楚 CD4 淋巴细胞长期下降的临床意义。

另一个临床意义不明的事件为观察到长期骨髓细胞减少。两项关键临床试验表明，接受治疗的 124 例患者中，4 个月后观察到 42 例（34%）骨髓细胞数<35%。这种细胞增生不足直到第 1010 天才被发现。目前尚不清楚细胞数量过少是疾病相关骨髓纤维化的结果，还是克拉屈滨毒性的结果。对外周血计数无明显临床影响。

绝大多数皮疹为轻度。大多数恶心是轻度的，不伴有呕吐，不需要使用止吐药治疗。在需要止吐药的患者中，恶心很容易控制，最常使用氯丙嗪。

当在其他临床环境中使用时，报告以下不良反应：菌血症、蜂窝组织炎、局部感染、肺炎、贫血、血小板减少（伴出血或瘀点）、静脉炎、紫癜、捻发音、局部水肿和水肿。

自该药全球范围上市以来，已报告了以下其他不良反应。这些不良反应主要见于接受多个克拉屈滨疗程的患者：

感染及侵染类疾病：感染性休克。在治疗的急性期可发生机会性感染。

血液及淋巴系统疾病：骨髓抑制伴长期全血细胞减少，包括一些再生障碍性贫血的报道；溶血性贫血（包括自身免疫性溶血性贫血），见于淋巴系统恶性肿瘤患者，发生于治疗后数周内。骨髓增生异常综合征的罕见病例已有报道。

免疫系统疾病：超敏反应。

代谢及营养类疾病：肿瘤溶解综合征。

精神病类：精神错乱（包括定向障碍）。

肝胆系统疾病：胆红素（不常见）和转氨酶的可逆性轻度升高。

神经系统疾病：意识水平下降、神经毒性（包括外周感觉神经病、运动神经病（瘫痪）、多发性神经病、轻瘫），然而在接受标准克拉屈滨剂量方案治疗后，严重神经毒性的报道是罕见的。

眼器官疾病：结膜炎。

呼吸系统、胸及纵隔疾病：肺间质浸润（包括肺浸润、间质性肺疾病、肺炎和肺纤维化），在大多数病例中确定了感染病因。

皮肤及皮下组织类疾病：荨麻疹，嗜酸性粒细胞增多；史蒂文斯-约翰逊综合征。在个别病例中，正在接受或最近曾接受已知会引起这些综合征的其他药物（如别嘌呤醇或抗生素）治疗的患者报告了中毒性表皮坏死松解症。

肾脏及泌尿系统疾病：肾功能衰竭（包括急性肾功能衰竭、肾功能损害）。

对本品任何过敏的患者禁用。

克拉屈滨的抑瘤活性与脱氧胞苷激酶和脱氧核苷酸激酶活性有关。它主要以被动转运进入细胞，在细胞内被脱氧胞苷激酶磷酸化，转化为克拉屈滨三磷酸，掺合到 DNA 分子中，妨碍 DNA 断裂后的修复作用，造成 NAD 和 ATP 的耗竭，破坏细胞代谢，影响细胞的 DNA 合成。因此本品对分化或静止期的淋巴细胞和单核细胞均有抑制 DNA 合成和修复的作用。

本品是一种合成的抗肿瘤药物。

细胞耐受性和敏感性：克拉屈滨对某些正常细胞、恶性淋巴细胞和单核细胞群的选择性毒性是基于脱氧胞苷激酶、脱氧核苷酸酶和腺苷脱氨酶的相对活性。推测由于有毒的脱氧核苷酸在细胞内聚集，具有高脱氧胞苷激酶和低脱氧核苷酸酶活性的细胞将被克拉屈滨选择性地杀死。

含有高浓度脱氧核苷酸的细胞无法正常修复单链 DNA 断裂。本品与其他影响嘌呤代谢的化疗药物的区别在于，它对分化或静止的淋巴细胞及单核细胞都具有细胞毒性，抑制 DNA 合成和修复。

尚缺乏克拉屈滨按目前临床推荐剂量用药时的中国人药效学资料。

尚缺乏本品在中国人应用的遗传药理学资料。

尚缺乏克拉屈滨按目前临床推荐剂量用药时的中国人药代动力学资料。

国外一项临床研究中入选肾功能正常的毛细胞白血病患者 17 名，按克拉屈滨 0.09 mg/kg/d 的剂量连续静滴 7 日以上，测得平均稳态浓度为 5.7 ng/mL，总清除率为 663.5 mL/kg/h。对毛细胞白血病患者而言，本品的血清浓度和最终临床结果间未建立相关关系。

另一项研究中包括各种血液恶性病患者 8 名，克拉屈滨按 0.12 mg/kg 的剂量作 2 小时的静滴。滴注完毕时的平均血浆浓度为 48±19 ng/mL。可用双相或三相消除模型解释克拉屈滨在其中 5 位患者体内的消除过程。肾功能正常患者的终末半衰期为 5.4 h，清除率为 978±422 mL/kg/h，稳态分布容积为 4.5±2.8L/kg。本品可以透过血脑屏障，脑脊液中的浓度约为血浆浓度的 25%。血浆蛋白结合率约为 20%。

除已知的细胞毒作用机制外，目前尚不清楚本品在人体的代谢情况。实体瘤患者，按克拉屈滨 3.5-8.1 mg/m²/d 的剂量连续静脉滴注 5 日，其尿排泄率平均为 18％。目前尚未在肾功和肝功损伤患者体内进行克拉屈滨的消除研究。

遗传毒性：本品可造成 DNA 损失，引起哺乳动物细胞 DNA 链的断裂。本品可进入到人淋巴白细胞。在体外的 Ames 试验和中国仓鼠细胞染色体畸变试验中和体内的小鼠骨髓微核试验中，本品显示为 DNA 的断裂剂。

生殖毒性：猕猴静脉给药，本品可引起精子细胞的生成抑制，但对人体生育力的影响不清楚。本品属妊娠♘D 级的药品。

致癌性：未进行本品的动物致癌试验研究，但根据遗传毒性研究结果不排除本品的致癌性可能。