忾林（法罗培南钠颗粒）

0.1 g（按 C₁₂H₁₅NO₅S 计）

本品为颗粒剂，对低出生体重婴儿、新生儿的安全性尚未确立（无使用经验）。

目前尚无本品用于国内临床的详细不良反应信息，国外已上市法罗培南钠干糖浆和法罗培南钠片的不良反应信息如下。

1. 法罗培南钠干糖浆

在获得批准时的临床试验中，在共计 587 例中 48 例（8.2%）出现不良反应，主要不良反应有腹泻 35 例（6.0%）、稀便 9 例（1.5%）。

此外，临床检查值异常病例如下：嗜酸性粒细胞增多 22 例（6.8%），谷丙转氨酶（ALT（GPT））升高 15 例（4.9%），谷草转氨酶（AST（GOT））升高 11 例（3.6%）。

上市后的使用调查结果：在共计 3613 例中 367 例（10.2%）出现不良反应，主要不良反应有腹泻、稀便 349 例（9.7%），皮疹 10 例（0.3%），呕吐 4 例（0.1%），荨麻疹 3 例（0.1%）（截止到 2005 年再审查结束时）。

1）严重的不良反应

（1）休克（低于 0.1%）、过敏样症状（发生率不明）：有时可能引起休克、过敏样症状，故须密切观察。一旦出现不适感、口内异常、喘鸣、呼吸困难、眩晕、便意、耳鸣、出汗、全身潮红、血管浮肿、低血压等症状时，应停药并做适当治疗。

（2）急性肾功能不全（发生率不明）：有时可能发生包括急性肾功能不全等严重肾功能障碍，在确认发生这种异常时，应停药并做适当治疗。

（3）伴发血便的伪膜性结肠炎等严重大肠炎（发生率不明）：有时可能出现伴发血便的伪膜性结肠炎等严重大肠炎，故须密切观察，在出现腹痛、频繁腹泻等症状时，应立即停药并做适当治疗。

（4）皮肤粘膜眼综合症（Stevens-Johnson 综合征）、中毒性表皮坏死症（Lyell 综合征）（发生率不明）：因有时可能发生皮肤粘膜眼综合症（Stevens-Johnson 综合征）、中毒性表皮坏死症（Lyell 综合征）等症状，故须密切观察，在出现这类症状时应停药并做适当治疗。

（5）间质性肺炎（发生率不明）：有时可能出现伴有发热、咳嗽、呼吸困难、胸部 X 线检查异常等症状的间质性肺炎，在发现这些症状时应停药并采取给予肾上腺皮质激素类药物等适当治疗措施。

（6）肝功能障碍、黄疸（低于 0.1%）：有时可能出现谷草转氨酶（AST（GOT））、谷丙转氨酶（ALT（GPT））、碱性磷酸酶（AI-P）升高及黄疸，应定期检查肝功能，一旦确认异常时应停药并做适当治疗。

（7）粒细胞缺乏症（发生率不明）：有时可能出现粒细胞缺乏症，应密切观察，一旦确认发现异常，应停药并做适当治疗。

（8）横纹肌溶解症（发生率不明）：有时可能出现以肌痛、无力、肌酸磷酸激酶（CK（CPK））升高、血液和尿中肌红蛋白升高等为特征的横纹肌溶解症，还可能伴有急性肾功能不全等严重肾功能障碍，在出现上述症状时，应停药并采取做适当治疗。

2）严重的不良反应（同类药物）

嗜酸性细胞增多性肺浸润综合症（PIE 综合症）：曾有报道，同类化合物（头孢类、碳青霉烯类药物）可引起发热、咳嗽、呼吸困难、胸部 X 线异常、嗜酸性粒细胞增多等 PIE 综合征，若出现上述症状应停药，并采取给予肾上腺皮质激素等适当治疗措施。

3）其他不良反应^{注 1）}

对本品成份有休克史的患者禁用；

对本品成份有过敏史的患者原则上禁用。

法罗培南钠为具青霉烯基本骨架的青霉烯类口服抗生素。它通过阻止细菌细胞壁合成而发挥抗菌、杀菌作用。对各种青霉素结合蛋白（PBPs）具有高亲和性，特别是对细菌增殖所必需的高分子 PBP 呈现高亲和性。体外试验显示法罗培南钠对需氧性革兰阳性菌、需氧性革兰阴性菌及厌氧菌具广泛抗菌谱；尤其对需氧性革兰阳性菌中的葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、肠球菌，需氧性革兰阴性菌中的枸橼酸杆菌、肠杆菌、百日咳菌及厌氧菌中的消化链球菌、拟杆菌、普雷沃菌等显示较强杀菌作用。并显示对各种细菌产生β-内酰胺酶稳定，对产生β-内酰胺酶的细菌亦具有较强抗菌活性。

文献介绍的成人及儿童的药代动力学研究如下：

1. 成人药代动力学

（1）血药浓度

1）健康成年人空腹单次口服本品 150、300、600 mg，约 1-1.4 小时血药浓度达峰，分别为 2.4、6.2、7.4 μg/mL。半衰期约为 1 小时，与剂量无关。肾功能障碍患者可见血药浓度升高及半衰期延长。

2）健康成人饭后单次口服本品 300 mg，血药浓度达峰时间比空腹给药时延长约 1 小时，但血药峰浓度、半衰期及血药浓度-时间曲线下面积（AUC）基本无差异。

3）在上市后临床试验中，老年患者（66-90 岁）口服本品每次 150 mg，每日 3 次，连续给药 4-8 日，末次给药后（饭后）的药代动力学参数与健康成年人比较，血药峰浓度下降，达峰时间及半衰期延长。

（2）组织分布

患者的痰液、拔牙后的创口渗出液、皮肤组织、扁桃体、上颌窦粘膜组织、女性生殖器官、眼睑皮下组织及前列腺组织中均有分布。本品也可分布进入乳汁中。

（3）代谢

本品以原形吸收，部分以原型药物自尿排泄，其余经肾中的脱氢肽酶-1（DHP-1）代谢后从尿消除。人血浆及尿中没有发现具有抗菌活性的法罗培南钠代谢物。

（4）排泄

主要经肾脏排泄。健康成年人（空腹）口服给药 150、300、600 mg，尿排泄率（0-24 小时）为 3.1-6.8%，给药 0-2 小时尿药浓度达峰，分别为 21.7、57.6、151.5 μg/mL，12 小时以后尿液中几乎检测不到。

2. 儿童药代动力学

（1）血药浓度

儿童患者于饭后口服 5、10 mg/kg，约 1 小时后血药浓度达峰，分别为 1.3、2.1 μg/mL，半衰期约为 1 小时。

（2）组织分布（法罗培南钠片，成人用药）

患者的痰液、拔牙后的创口渗出液、皮肤组织、扁桃体、上颌窦粘膜组织及前列腺组织中均有分布。

（3）代谢（法罗培南钠片，成人用药）

本品以原形吸收，部分以原型药物自尿排泄，其余经肾中的脱氢肽酶-1（DHP-1）代谢后从尿消除。人血浆及尿中没有发现具有抗菌活性的法罗培南钠代谢物。

（4）排泄

主要经肾脏排泄。儿童（饭后）口服 5、10 mg/kg，尿排泄率（0-6 小时）分别为 3.7% 及 3.1%，5 mg/kg 组给药后 2-4 小时尿药浓度达峰（27 μg/mL），10 mg/kg 组给药后 0-2 小时尿药浓度达峰（41 μg/mL）。

重复给药毒性 大鼠和犬连续 26 周经口给予 100、450 和 2000 mg/kg，结果大鼠 450 mg/kg 以上给药组出现β-球蛋白水平降低，2000 mg/kg 给药组出现一过性摄食量减少，γ-GTP 值降低等。但即使 2000 mg/kg 组也未见大鼠死亡。在犬 450 mg/kg 以上给药组中发生红血球系水平降低。法罗培南钠对大鼠和犬的无毒性剂量均为 100 mg/kg。

遗传毒性 Ames 试验、培养细胞基因突变试验和染色体异常试验、小鼠微核试验结果均未发现法罗培南钠具有致突变性。

生殖毒性 大鼠在器官形成期经口给药 320、800 和 2000 mg/kg，在妊娠前和妊娠初期及围产期、哺乳期经口给药 80、360 和 1620 mg/kg，结果除了见大鼠摄食量发生轻度变化外，总体状态和体重均无变化。试验显示法罗培南钠对母鼠生殖功能、胎鼠和新生鼠没有影响，且未发现药物存在致畸性。

家兔在器官形成期静脉给药 50、100 和 200 mg/kg，结果 100 mg/kg 以上给药组出现软便、腹泻和流产；200 mg/kg 给药组发生母兔死亡、胎兔死亡数量增加和胎兔轻度发育迟缓，但试验未见法罗培南钠存在致畸性。

幼年动物毒性

幼年犬（2 周龄）连续 4 周经口给药 100、450 和 2000 mg/kg，2000 mg/kg 组动物出现体重增长受到抑制、肾脏重量轻度增加，以及卵巢重量轻度减少等症状，但未见组织病理学改变，这些变化在停药 4 周内可恢复。最大无影响剂量为 450 mg/kg。

致癌性 法罗培南钠上市多年，未见致癌性的报道。法罗培南钠对人类的致癌性尚不清楚。