维葡瑞（注射用维拉苷酶α）

目标装量为 4.4 mL，每瓶的总含量为 11 mg 或 440U 维拉苷酶α。用 4.3 mL 无菌注射用水复溶后，每瓶将提供 4.0 mL 可抽取体积，其中含有 10 mg 或 400U 维拉苷酶α。

来自于在成人和儿童[94 例（21%）中有 20 例儿童]患者中开展的对照研究的证据支持在 4 至 17 岁年龄段使用该药。儿童和成人患者的安全性和有效性特征类似。这些研究允许纳入 2 岁及以上的患者，并预计 2 岁以上的安全性和有效性特征相似。然而，对 4 岁以下的儿童，目前尚无数据可用。在研究 HGT-GCB-044 中评估了对身高的影响（参见【临床试验】）。

安全性总结

下述数据反映了 5 项临床试验中接受维拉苷酶α（15 至 60U/kg，每两周一次）治疗的 94 例 1 型戈谢病患者的暴露情况。54 例为 ERT 初治患者，40 例患者从伊米苷酶转至维拉苷酶α。首次接受维拉苷酶α治疗的患者年龄介于 4 岁至 71 岁之间，其中男性 46 例，女性 48 例。

临床试验中患者最严重的不良反应为超敏反应。最常见的不良反应为输液相关反应。最常见的输液相关反应症状为：头痛、头晕、低血压、高血压、恶心、疲乏/乏力和发热/体温升高（参见【注意事项】）。输液相关反应是导致停药的唯一不良反应。

不良反应列表

表 1 列出了 1 型戈谢病患者报告的不良反应。根据 MedDRA 系统器官分类和频率进行描述。频率定义为十分常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100，<1/10）和偶见（ ≥ 1/1000，<1/100）。在每个频率分组中，不良反应按严重程度递减的顺序排列。为了区别于干预性临床试验，来自上市后报告的药物不良反应均以斜体印刷。

儿童

在涵盖 4 至 17 岁儿童和青少年的临床研究中，本品的安全性特征与在成年患者中观察到的类似。

老年人群（ ≥ 65 岁）

在 65 岁及以上患者的临床研究中，本品的安全性特征与其他成人患者中观察到的相似。

对本品活性成分或任一辅料有严重过敏反应者禁用。

戈谢病是一种由葡糖脑苷脂酶（GBA）基因突变引起的常染色体隐性遗传病，GBA 基因突变导致溶酶体酶β-葡糖脑苷脂酶缺乏。葡糖脑苷脂酶催化鞘脂类葡糖脑苷脂转化为葡萄糖和神经酰胺。这种酶缺乏主要导致巨噬细胞溶酶体内的葡糖脑苷脂累积，从而产生泡沫细胞或戈谢细胞。维拉苷酶α可催化葡糖脑苷脂水解，从而减少葡糖脑苷脂累积。这种溶酶体贮积症（LSD）临床特征反映了肝、脾、骨髓或其他器官中戈谢细胞的累积，骨髓和脾中存在戈谢细胞导致明显的贫血和血小板减少症。

男性和女性 1 型戈谢病患者之间没有明显的药代动力学差异。药代动力学评估时，没有受试者是抗维拉苷酶α抗体阳性。因此，评估抗体应答对维拉苷酶α药代动力学特征的影响不可行。

在达到稳态前，滴注 60 min 的前 20 min 内维拉苷酶α的血清浓度迅速升高，通常在滴注开始后 40 min 至 60 min 达到 C_max。滴注结束后，维拉苷酶α血清浓度以单相或双相方式迅速下降，在 15、30、45 和 60U/kg 的剂量下平均 t_1/2为 5-12 min。

在 15 至 60U/kg 的剂量范围内，维拉苷酶α表现出近似线性（即一级）的药代动力学特征，C_max和 AUC 的增加与剂量大致成比例。稳态分布容积约为体重的 10%。血清中维拉苷酶α的高清除率（平均 6.7-7.6 mL/min/kg）与巨噬细胞通过甘露糖受体迅速摄取维拉苷酶α一致。

儿童患者（N = 7，年龄范围 4 至 17 岁）的维拉苷酶α的清除率包含在成人患者（N = 15，年龄范围 19 至 62 岁）的清除值范围内。

临床有效性和安全性

对初治患者进行的研究

研究 TKT025 是在 12 例成人（ ≥ 18 岁）ERT 初治患者（定义为在参与研究前至少 12 个月未接受过 ERT 治疗）中开展的一项为期 9 个月的开放性研究。在前 3 例患者中，维拉苷酶α最初以剂量递增方式给药（15、30、60U/kg），其余 9 例患者以 60U/kg 剂量开始治疗。在维拉苷酶α治疗开始后，最早在 3 个月即可观察到血红蛋白浓度和血小板计数较基线的临床显著改善，在 6 个月和 9 个月可观察到肝脏和脾脏体积较基线的临床显著改善。

完成研究 TKT025 的 10 例患者入组了一项开放性扩展研究（TKT025EXT），其中有 8 例完成了该研究。经过至少 12 个月的维拉苷酶α连续治疗后，所有患者均符合剂量降低标准-达到 4 项“第 1 年”1 型戈谢病 ERT 治疗目标中的至少 2 项，剂量从 60U/kg 逐步减量至 30U/kg。患者每两周一次接受剂量范围为 30 至 60U/kg（中位剂量为 35U/kg）的给药，长达 84 个月（7 年）。由于血红蛋白浓度和血小板计数得以改善以及肝脏和脾脏体积缩小，治疗期间持续的临床有效性得以继续被证实。到第 57 个月时，经 MRI 扫描评估，8 例患者中有 8 例的腰椎骨髓负荷（BMB）评分减少至少 2 分。在第 24 个月（0.4；95% CI 0.1，0.7）和第 33 个月（0.4；95% CI 0.2，0.6）分别观察到平均腰椎和股骨颈骨密度（BMD）Z 评分较基线的改善。治疗 7 年后，较基线平均增加：腰椎 Z 评分 0.7（95% CI 0.4，1.0），股骨颈评分 0.5（95% CI 0.2，0.7）。与基线相比，根据 WHO 骨密度分类，没有患者被归类为更严重。

研究 TKT032 是在 25 例 2 岁及以上 ERT 初治（定义为在参与研究前至少 30 个月未接受过 ERT 治疗）患者中开展的为期 12 个月的随机、双盲、平行分组有效性研究。要求入组患者有戈谢病相关贫血和血小板减少或器官肿大。每两周一次随机给予患者 45U/kg（N = 13）或 60U/kg（N = 12）剂量的维拉苷酶α。维拉苷酶α 60U/kg 每两周一次静脉给药后，与基线相比，平均血红蛋白浓度（ + 2.4 g/dL）和血小板计数（ + 50.9 × 10⁹/L）得到临床意义的显著增加，肝脏体积由正常肝脏的 1.46 倍缩小到 1.22 倍（平均缩小 17%），脾脏体积由正常脾脏的 14.0 倍缩小到 5.75 倍（平均缩小 50%）。在 45U/kg 给药组，观察到血红蛋白浓度（ + 2.4 g/dL）和血小板计数（ + 40.9 × 10⁹/L）较基线有意义的增加，肝脏体积由正常肝脏的 1.40 倍缩小到 1.24 倍（平均缩小 6%），脾脏体积由正常脾脏的 14.5 倍缩小到 9.50 倍（平均减少 40%）。

研究 HGT-GCB-039 是在 34 例 2 岁及以上 ERT 初治患者（定义为在参与研究前至少 12 个月未接受过 ERT 治疗）中开展的为期 9 个月的随机、双盲、非劣效性、阳性对照（伊米苷酶）、平行分组有效性研究。要求入组患者有戈谢病相关贫血和血小板减少或器官肿大。患者每两周一次接受 60U/kg 维拉苷酶α（N = 17）或 60U/kg 伊米苷酶（N = 17）。在维拉苷酶α治疗 9 个月后，血红蛋白浓度较基线的平均绝对增加为 1.624 g/dL（±0.223SE）。在临床上和统计学上证实血红蛋白浓度的这种增加非劣于伊米苷酶（从基线到 9 个月的变化的平均治疗差异[维拉苷酶α-伊米苷酶]：0.135 g/dL）。在维拉苷酶α治疗 9 个月后和第一次血红蛋白缓解（定义为自基线增加 1 g/dL）的时间内，维拉苷酶α和伊米苷酶在血小板计数和肝脏及脾脏体积变化方面没有统计学意义差异。

在从接受伊米苷酶治疗转至本品的患者中开展的研究

研究 TKT034 是一项在 40 例 2 岁及以上患者中开展的为期 12 个月的开放性安全性研究，这些患者曾接受伊米苷酶治疗至少 30 个月，剂量范围为 15 至 60U/kg。要求患者在入组之前，至少 6 个月内使用稳定剂量的伊米苷酶。保持维拉苷酶α的给药剂量与之前的伊米苷酶一致。评价了血红蛋白浓度和血小板计数较基线（定义为患者伊米苷酶治疗结束时）的变化。在从伊米苷酶转至维拉苷酶α的患者，经过 12 个月的治疗，血红蛋白浓度和血小板计数维持在治疗水平。

研究 HGT-GCB-058 是一项在 211 例患者中开展的开放性临床安全性研究，包括 205 例既往接受过伊米苷酶治疗的患者，6 例初治患者和 57 例 65 岁及以上患者（56/57 已从伊米苷酶转至维拉苷酶α）。对从伊米苷酶转来的患者每两周一次滴注与伊米苷酶相同剂量（15 至 60U/kg）的维拉苷酶α。从伊米苷酶<15U/kg 转来的患者给予 15U/kg 维拉苷酶α。既往使用伊米苷酶治疗的患者接受 8 次（中位值）维拉苷酶α滴注，治疗的中位持续时间为 15.1 周。这些患者的安全性特征与其他临床试验中观察到的类似。在研究期间，发现 163 例患者中仅有 1 例产生抗维拉苷酶α抗体。既往使用伊米苷酶治疗的患者的平均血红蛋白浓度和血小板计数在整个研究期间维持并保持在参考值范围内。

扩展研究 HGT-GCB-044

参与 TKT032、TKT034 和 HGT-GCB-039 研究的患者中共计 95 例（73 例成人和 22 例儿童）参与了开放性扩展研究并接受维拉苷酶α治疗。57 例为初治患者。所有患者均接受至少 2 年的 ERT 治疗，随访时间平均为 4.5 年（最短 2.3 年，最长 5.8 年）。在这项研究中，在治疗 24 个月后评估初治患者的血红蛋白浓度、血小板计数、肝脏体积和脾脏体积。结果如表 2 所示。

在这项研究中，使用腰椎和股骨颈的双重 X 射线吸收测定法来评估 BMD。在 31 例接受维拉苷酶α治疗的初治成年患者中，基线时平均腰椎 BMDZ 评分为-1.820（95% CI：-2.21，-1.43），24 个月维拉苷酶α治疗后，较基线增加了 0.62（95% CI：0.39，0.84）。在接受 9 个月伊米苷酶治疗并接受 15 个月维拉苷酶α治疗的初治患者中也观察到了类似的结果。在从长期伊米苷酶转至维拉苷酶α的患者中，24 个月时腰椎骨密度维持不变。相反，股骨颈 BMD 未观察到显著变化。在儿童人群中（4 至 17 岁），在总初治人群通过 60 个月的治疗后，可观察到平均身高 Z 评分的增加，表明维拉苷酶α对线性生长有获益的治疗作用。在接受 9 个月伊米苷酶治疗后转至维拉苷酶α治疗的儿童人群中，通过 48 个月的治疗观察到类似的治疗作用。在研究 HGT-GCB-034 中从长期伊米苷酶转至维拉苷酶α的儿童受试者在基线时具有较高的平均身高 Z 评分，并且其平均身高 Z 评分在一段时间内保持稳定。在研究结束时，对血红蛋白、血小板计数、器官体积、骨矿物质密度和身高的这些治疗作用保持不变。

研究 SHP-GCB-402 是一项在 21 例 I 型戈谢病初治患者中开展的 IV 期、开放性、单臂研究，目的是评价维拉苷酶α对骨相关病理学的影响。在 16 例完成 24 个月维拉苷酶α治疗的受试者中进行了主要有效性分析，这些受试者基线时的中位年龄为 46 岁，基线平均值（SD）BMD Z 评分为-1.93（0.876）。

在本研究中，主要有效性终点是 LS BMD Z 评分（通过 DXA 方法测定）自基线至第 24 个月的变化。观察到了主要有效性终点的改善趋势[LS BMD Z 评分自基线至第 24 个月的变化平均值（SD）为 0.17（0.394），95% CI-0.04，0.38]；该结果无统计学差异（p 值 0.1077）。维拉苷酶α治疗仅 1 年，尚未观察到在 LS BMD Z 评分方面的相关效果。

安全性特征也与既往研究的数据一致；未观察到新的安全性信号。

尚未开展维拉苷酶α的遗传毒性研究。

雄性和雌性大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，大鼠每周 2 次静脉注射维拉苷酶α剂量达 17 mg/kg（102 mg/m²，以体表面积计约为人推荐剂量 60U/kg 的 1.8 倍）时，未见对雄性和雌性生育力的影响。

胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期（妊娠第 7-17 天）每周 2-3 次静脉注射维拉苷酶α剂量达 17 mg/kg 时（102 mg/m²，以体表面积计约为人推荐剂量 60U/kg 或 1.5 mg/kg 或 55.5 mg/m²的 1.8 倍），妊娠兔于器官发生期（妊娠第 6-18 天）每周 2-3 次静脉注射剂量达 20 mg/kg 时（240 mg/m²，以体表面积计约为人推荐剂量 60U/kg 的 4.3 倍），未见对胚胎/胎仔发育的影响。

围产期发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 19 天每周 2 次静脉注射维拉苷酶α剂量达 17 mg/kg（102 mg/m²，以体表面积计约为人推荐剂量 60U/kg 的 1.8 倍），未见对子代发育的不良影响。

致癌性

尚未开展维拉苷酶α的致癌性研究。