美洛昔康注射液（II）（普坦宁）

1 mL：30 mg

本品用于儿童的安全性和有效性尚不明确。

在本品两项与安慰剂对照的 III 期临床研究中，449 例受试者在开展腹部手术或骨科手术前后接受了本品或安慰剂给药。表 1 中列出的不良反应发生率均来自上述研究，受试者可能同时也接受了阿片类药物或其它合并用药。表 2 是在临床试验中，美洛昔康组发生率<2% 的不良反应列表。临床试验期间未观察到美洛昔康组存在发生率超过安慰剂组 2% 的不良反应。

以上总结了在临床研究中可能由本品引起的不良反应发生率。由于临床研究是在各种不同条件下进行的，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

文献报道，国外美洛昔康临床研究中还报告了下列不良反应：全身不良反应（如乏力、水肿、肌痉挛）；中枢和外周神经系统不良反应（如注意障碍、嗜睡、晕厥）；感染及侵染类疾病（如胃肠炎、外阴脓肿）；精神病（如意识模糊、幻觉）；呼吸系统疾病（呼吸困难、缺氧）；操作并发症（切口发疹、伤口血肿）等。

1. 已知对美洛昔康或本品其它成份有超敏反应（如过敏反应和严重的皮肤反应）的患者禁用。

2. 服用阿司匹林或其它 NSAIDs 后诱发哮喘、荨麻疹或其它过敏反应的患者禁用。

3. 冠状动脉搭桥围术期患者禁用本品。

4. 因血容量不足而面临肾衰风险的中度至重度肾功能不全患者禁用。

美洛昔康具有镇痛、抗炎和解热特性。与其它 NSAIDs 一样，美洛昔康的作用机制尚不明确，但涉及对环氧合酶（COX-1 和 COX-2）的抑制作用。

体外研究显示，美洛昔康是一种前列腺素合成的强效抑制剂。治疗期间美洛昔康达到的浓度可产生体内效应。前列腺素为炎症介质，在动物模型中可致传入神经敏感并增强缓激肽在诱导疼痛中的作用。美洛昔康为前列腺素合成抑制剂，其作用方式可能源于降低了外周组织中的前列腺素。

作用机制见【药理毒理】。

美洛昔康具有镇痛、抗炎和解热的特性。

在健康志愿者中，本品静脉注射给药后迅速达峰，符合静脉给药特征。单次静脉注射 15-60 mg 本品，PK 参数 C_max、AUC_0-t和 AUC_0-inf随剂量增加而增加，呈线性动力学特征。30 mg 本品连续给药 5 天后在体内基本达到稳态，AUC_ss，0-τ/AUC_0-τ为 205.86%。C_ss，max/C_max为 137.82%。多次给药美洛昔康略有蓄积。

本品给药后，美洛昔康的末端消除阶段的表观分布容积约为 7.5L。

在治疗剂量范围内，美洛昔康与血浆蛋白（主要是白蛋白）的结合力非常强，约为 99.4%。在临床相关的浓度范围内，蛋白结合率与药物浓度无关，但在有肾脏疾病的患者中降低至-99%。口服给药后，美洛昔康对人红细胞的渗透率不到 10%。放射性标记给药后，血浆中检测到 90% 以上的放射性来自美洛昔康原型。

单次口服后，关节滑液中美洛昔康的浓度范围为血浆的 40-50%。关节滑液中的游离分数是血浆中的 2.5 倍，这是因为关节滑液中的白蛋白含量低于血浆。该渗透作用的意义不详。

美洛昔康在肝脏中广泛代谢。尿液中存在 4 种不同的无药理学活性的代谢物。主要代谢物为 5’-羧基美洛昔康（占给药量的 60%），经 CYP-450 酶介导代谢由中间代谢物 5’-羟甲基美洛昔康的氧化形成，5’-羟甲基美洛昔康排泄较少（占给药量的 9%）。体外研究表明 CYP2C9 在该代谢途径中起重要作用，CYP3A4 同工酶也发挥一定作用。过氧化物酶活性可能导致另外两种代谢产物的产生，这两种代谢产物分别占给药量的 16% 和 4%。

15-60 mg 本品单次给药的平均消除半衰期（T_1/2）约在 17-22 小时。

美洛昔康的排泄主要以代谢物的形式存在，尿液和粪便中的排泄程度相同。从尿液和粪便排泄出原型分别仅占比 0.2% 和 1.6%。多次给予 7.5 mg 美洛昔康后，美洛昔康、5’-羟甲基和 5’-羧基代谢物的尿排泄程度分别为 0.5%，6% 和 13%。美洛昔康有明显的胆汁和/或肠内分泌。

性别：性别对本品药代动力学参数的影响无临床意义。

老年患者：本品尚未在老年患者中开展药代动力学研究。文献报道，美洛昔康片在老年男性受试者与年轻男性受试者的 PK 参数均值相似，与年轻受试者相比，老年女性受试者表现出更高的 AUC 和较长的消除半衰期，稳定状态下的平均稳态血浆清除率老年受试者略低于年轻受试者。一项美国开展的临床试验显示，年龄对美洛昔康药代动力学参数的影响无临床意义。

肝功能不全患者：本品尚未在肝功能不全患者中开展药代动力学研究。文献报道，肝功能不全对美洛昔康片的药代动力学参数无明显影响。

肾功能不全患者：本品尚未在肾功能不全患者中开展药代动力学研究。文献报道，轻度至中度肾功能不全均对美洛昔康片的药代动力学参数无显著影响。一项美国开展的临床试验显示，轻度肾功能不全的老年受试者中美洛昔康的药代动力学参数与正常受试者大致相似，C_max和 AUC 分别增加 5% 和 7%。因血容量不足而面临肾衰风险的中度至重度肾功能不全患者中禁用本品（见【禁忌】）。

在本品治疗中度至重度疼痛的两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验中，对术后疼痛患者进行了疗效和安全性评估。

258 名行腹部手术患者按照 2：1 的比例接受本品 30 mg 或安慰剂治疗，每日一次，共给药 2 次，首次给药时间为手术开始前，第二次给药与首次给药间隔 24 小时。各组静息状态下平均疼痛评分-时间曲线图如图 1 所示。美洛昔康组麻醉苏醒后静息状态下的疼痛强度-时间曲线下面积 AUC_0-24显著下降（50.5 vs. 85.19，P<0.0001），达到主要终点。美洛昔康组首次给药后 24 小时内的吗啡总用量也显著下降（4.19 mg vs. 7.35 mg，P<0.0001）。美洛昔康组在整个研究期间（48 小时内）显著降低吗啡总用量（46.0%）。

198 名行骨科手术患者按照 2：1 的比例接受本品 30 mg 或安慰剂治疗，每日一次，共给药 2 次，首次给药时间为手术开始前，第二次给药与首次给药间隔 24 小时。各组静息和运动状态下平均疼痛评分-时间曲线图如图 2、图 3 所示。美洛昔康组首次给药后 24 小时内的吗啡总用量显著下降（12.53 mg vs. 26.13 mg，P<0.0001），达到主要终点。美洛昔康组麻醉苏醒后静息状态下的疼痛强度-时间曲线下面积 AUC_0-24也显著下降（50.38 vs. 77.26，P<0.0001）。美洛昔康组在整个研究期间（48 小时内）显著降低吗啡总用量（56.3%）。

美洛昔康 Ames 试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

雄性大鼠和雌性大鼠经口给予美洛昔康剂量分别达 9 mg/kg/天和 5 mg/kg/天[基于体表面积，分别为人体最大推荐剂量（MRHD）30 mg/天的 2.9 和 1.6 倍]时，对生育力未见明显影响。一项已发表的研究显示，雄性大鼠连续 35 天经口给予美洛昔康 1 mg/kg（基于体表面积，为 MRHD 的 0.3 倍），可导致精子的数量、活动度下降，以及睾丸退化的组织病理学改变，其临床相关性尚不清楚。

妊娠大鼠于器官发生期经口给予美洛昔康剂量达 4 mg/kg/天（基于体表面积，为 MRHD 30 mg/天的 1.3 倍），未见致畸作用。妊娠兔于胚胎形成期经口给予美洛昔康，60 mg/kg/天（基于体表面积，为 MRHD 的 39 倍）剂量下可导致心脏间隔缺损的发生率增加，其无作用剂量水平 NOEL 为 20 mg/kg/天（基于体表面积，为 MRHD 的 13 倍）。大鼠和兔于器官发生期分别经口给予美洛昔康 1 mg/kg/天和 5 mg/kg/天（基于体表面积，分别为 MRHD 的 0.32 和 3.24 倍）后，均出现胚胎死亡。

大鼠于妊娠晚期至哺乳期经口给予美洛昔康， ≥ 0.125 mg/kg/天（基于体表面积，为 MRHD 30 mg/天的 0.04 倍）剂量下可见难产和延迟分娩的发生率增加，以及子代存活率降低。

美洛昔康存在于哺乳期大鼠乳汁中，且浓度高于血浆浓度。

大鼠 104 周经口给药和小鼠 99 周经口给药的致癌性试验中，美洛昔康给药剂量分别达 0.8 mg/kg/天和 8 mg/kg/天（基于体表面积，分别为 MRHD 30 mg/天的 0.26 和 1.3 倍），均未见肿瘤发生率增加。