索华迪（索磷布韦片）

国外临床研究中成人的安全性特征总结

在索磷布韦合用利巴韦林或合用聚乙二醇干扰素α和利巴韦林的治疗期间，最常报告的药品不良反应与利巴韦林和聚乙二醇干扰素α治疗期间的预期安全性特征一致，预期药品不良反应的频率或严重程度未增加。

不良反应的评估基于五项国外 3 期临床研究（包括对照研究和非对照研究）的汇总数据进行。

在接受安慰剂、12 周索磷布韦 + 利巴韦林、16 周索磷布韦 + 利巴韦林、24 周聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林和 12 周索磷布韦 + 聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林治疗的受试者中，因不良反应而永久停止治疗的受试者比例分别为 1.4%、0.5%、0%、11.1% 和 2.4%。

国外临床研究中成人的不良反应总结表

主要对 Sovaldi 与利巴韦林的合用（并用或不并用聚乙二醇干扰素α）进行了研究。在此情况下，未发现特定发生于索磷布韦的药品不良反应。在接受索磷布韦 + 利巴韦林或索磷布韦 + 利巴韦林 + 聚乙二醇干扰素α治疗的受试者中，最常发生的药品不良反应为疲劳、头痛、恶心与失眠。

在索磷布韦 + 利巴韦林或索磷布韦 + 聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林的联合治疗中，发现以下药品不良反应（表 5）。下面依据身体系统器官分类及发生频率列出了不良反应。频率规定如下：非常常见( ≥ 1/10)、常见（ ≥ 1/100 到<1/10）、少见（ ≥ 1/1000 到<1/100）、罕见（ ≥ 1/10000 到<1/1000）或极罕见(<1/10000)。

a.SOF = 索磷布韦；b.RBV = 利巴韦林；c.PEG = 聚乙二醇干扰素α。

慢性 HCV 感染的中国成人患者中的安全性特征总结

在感染 HCV 的中国受试者中，索磷布韦合用利巴韦林或合用聚乙二醇干扰素α和利巴韦林时的安全性特征与国外 3 期临床研究中观察到的安全性特征基本相似。

在感染 HCV 的中国受试者中，因不良事件而永久停止治疗（无论因果关系如何）的受试者比例较低：在接受 12 周索磷布韦 + 利巴韦林治疗、24 周索磷布韦 + 利巴韦林治疗和 12 周索磷布韦 + 聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林治疗的受试者中，这一比例分别为 1.6%(1/64)、0.5%(1/195)和 0.8%(1/130)。

在索磷布韦合用利巴韦林或合用聚乙二醇干扰素α和利巴韦林的治疗期间，最常报告的不良事件与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗期间的预期安全性特征大体一致。

在索磷布韦与利巴韦林的 12 周合用治疗期间，最常见的治疗相关不良事件如下：网织红细胞计数增加（21.9%，14/64 名受试者）、贫血（10.9%，7/64 名受试者）和血红蛋白降低（10.9%，7/64 名受试者）。

在索磷布韦与利巴韦林的 24 周合用治疗期间，最常见的治疗相关不良事件如下：网织红细胞计数增加（16.4%，32/195 名受试者）、血胆红素升高（16.9%，33/195 名受试者）和贫血（10.3%，20/195 名受试者）。

在索磷布韦与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林的 12 周合用治疗期间，最常见的治疗相关不良事件如下：发热（35.4%，46/130 名受试者）、血小板计数减少（26.9%，35/130 名受试者）、中性粒细胞计数减少（26.9%，35/130 名受试者）、白细胞计数减少（24.6%，32/130 名受试者）、白细胞减少（20.8%，27/130 名受试者）、贫血（18.5%，24/130 名受试者）、中性粒细胞减少（16.9%，22/130 名受试者）、肌痛（14.6%，19/130 名受试者）、疲劳（13.8%，18/130 名受试者）、无力（13.8%，18/130 名受试者）、血红蛋白降低（13.8%，18/130 名受试者）、头痛（13.1%，17/130 名受试者）、头晕（10.0%，13/130 名受试者）和血小板减少（10.0%，13/130 名受试者）。

其他特殊人群

HIV/HCV 合并感染

在合并感染 HCV/HIV 的受试者中，索磷布韦 + 利巴韦林的安全性特征与 3 期临床研究中在接受索磷布韦 + 利巴韦林治疗且只感染 HCV 的受试者中观察到的安全性特征类似。

等待肝移植的患者

在肝移植前的 HCV 感染成人受试者中，索磷布韦 + 利巴韦林的安全性特征与 3 期临床研究中在接受索磷布韦 + 利巴韦林治疗的受试者中观察到的安全性特征类似。

肝移植受者

在存在慢性丙型肝炎病毒感染的肝移植成人受者中，索磷布韦 + 利巴韦林的安全性特征与 3 期临床研究中在接受索磷布韦和利巴韦林治疗的受试者中观察到的安全性特征类似。在研究 0126 中，治疗期间血红蛋白降低情况非常常见，32.5% 的受试者（13/40 名受试者）的血红蛋白降至<10 g/dL，其中 1 名还降至<8.5 g/dL。8 名受试者(20%)接受依泊汀和/或血液制品治疗。在 5 名受试者(12.5%)中因不良事件而停用、调整或中断研究药物。

儿童人群

Sovaldi 在 12 至<18 岁青少年中的安全性和疗效基于一项 2 期开放标签临床试验中接受 12 周（基因型 2 患者）和 24 周（基因型 3 患者）Sovaldi + 利巴韦林治疗的 50 名患者的数据而定。观察到的不良反应与在 Sovaldi + 利巴韦林成人临床研究中观察到的不良反应一致（见表 5）。

选定不良反应的说明

心律失常

当索磷布韦与另一种 DAA（包括达拉他韦、西美瑞韦和来迪派韦）及合用药物胺碘酮和/或其他降低心率的药物联合使用时，观测到出现严重心动过缓和心脏传导阻滞情况（请参见【注意事项】和【药物相互作用】）。

疑似不良反应的报告

药品被批准上市后疑似不良反应的报告十分重要。如此可持续监测使用该药品的效益/风险平衡。在中国，要求医疗保健专业人员通过国家报告系统报告任何疑似不良反应。

对活性成分或以下所列任一赋形剂过敏：

片芯：甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁。 薄膜包衣：聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉、氧化铁黄。

与强效 P-gp 诱导剂合用 肠内强效 P-糖蛋白 (P-gp) 诱导剂类药品（利福平、利福布丁、圣约翰草 【Hypericum perforatum】、卡马西平、苯巴比妥和苯妥英）。联合用药会显著降低索磷布韦血浆浓度，并可能导致 Sovaldi 失去疗效（请参见【药物相互作用】）。

作用机制

索磷布韦是 HCVNS5BRNA 依赖性 RNA 聚合酶（为病毒复制所必需）抑制剂。索磷布韦是一种核苷酸前体药物，在细胞内代谢为具有药理活性的尿苷类似物三磷酸盐(GS461203)，可被 NS5B 聚合酶嵌入 HCVRNA 中而终止复制。一项生化分析结果显示，GS-461203 对基因型 1b、2a、3a 和 4aHCV 的重组 NS5B 的聚合酶活性具有抑制作用，50% 抑制浓度(IC50)为 0.7～2.6μM。GS-461203 既不是人类 DNA 和 RNA 聚合酶抑制剂，也不是线粒体 RNA 聚合酶抑制剂。

抗病毒活性

HCV 复制子分析结果显示，索磷布韦对基因型 1a、1b、2a、3a 与 4a 中全长复制子的有效浓度(EC50)值分别为 0.04、0.11、0.05、0.05 和 0.04μM，且索磷布韦对基因型 2b、5a 或 6a 中编码 NS5B 的嵌合 1b 复制子的 EC50 值为 0.014 至 0.015μM。对于基因型 1a、基因型 1b、基因型 2 和基因型 3a 临床分离病毒株，索磷布韦对编码 NS5B 序列的嵌合复制子的平均值±SDEC50 分别为 0.068±0.024μM(n = 67)、0.11±0.029μM(n = 29)、0.035±0.018μM(n = 15)和 0.085±0.034μM(n = 106)。这些分析结果显示，索磷布韦对较不常见基因型 4、5 和 6 的体外抗病毒活性与在基因型 1、2 和 3 中观察到的抗病毒活性类似。40% 人血清对索磷布韦的抗 HCV 活性没有影响。

耐药性：

在细胞培养中

在包括 1b、2a、2b、3a、4a、5a 和 6a 等多种基因型的细胞培养物中，已选出对索磷布韦敏感性降低的 HCV 复制子。在检查的所有复制子基因型中，对索磷布韦的敏感性降低均与原发性 NS5B 取代 S282T 有关。与相应的野生型相比，在 8 种基因型的复制子中，S282T 取代的定点诱变致使对索磷布韦的敏感性降低 2 至 18 倍，并使病毒复制能力降低 89% 至 99%。在生化分析中，与相应的野生型相比，来自表达 S282T 取代的基因型 1b、2a、3a 和 4a 的重组 NS5B 聚合酶显示对 GS-461203 的敏感性降低。

在临床试验中

在对 III 期临床试验中接受索磷布韦治疗的 991 名受试者进行的汇总分析中，226 名受试者因病毒学失败或提前停用研究药物且 HCVRNA>1,000IU/mL 而符合耐药性分析资格。在这 226 名受试者中，获得了 225 名的基线后 NS5B 序列，且获得了其中 221 名受试者的深度测序数据（分析阈值为 1%）。在所有这些受试者中，通过深度测序或群体测序均未检测到与索磷布韦相关的耐药性取代 S282T。只在 II 期临床试验中接受索磷布韦单药治疗的一名受试者中检测到 NS5B 的 S282T 取代。该受试者在基线时隐含<1% 的 HCVS282T，在治疗后第 4 周时出现 S282T(>99%)，导致索磷布韦 EC50 发生 13.5 倍变化且病毒复制能力下降。在接下来的 8 周内 S282T 取代恢复为野生型，治疗后 12 周通过深度测序无法再检测到。

在 III 期临床试验中从多名基因型 3HCV 感染受试者的治疗后复发样品中检测到两种 NS5B 取代，即 L159F 和 V321A。在出现这些取代的受试者分离病毒株中未检测到对索磷布韦或利巴韦林的表型敏感性变化。此外，治疗中，通过深度测序在一位出现部分治疗应答的等待移植受试者中检测到 S282R 和 L320F 取代。这些检查结果的临床意义尚不明确。

基线 HCV 多态性对治疗结局的影响：

通过群体测序获得了 III 期临床试验中 1,292 名受试者的基线 NS5B 序列，且在获得基线序列的任何受试者中均未检测到 S282T 取代。在一项评估基线多态性对治疗结局影响的分析中，观察到基线时任何 HCVNS5B 变异的存在与治疗结局之间没有具有统计学意义的关联。

交叉耐药性：

表达索磷布韦相关耐药性取代 S282T 的 HCV 复制子对其他类的抗 HCV 药物具有完全敏感性。索磷布韦对与其他核苷抑制剂耐药性相关的 NS5B 取代 L159F 和 L320F 仍保有活性。对于与不同作用机制的其他直接作用抗病毒药物（如 NS5B 非核苷抑制剂、NS3 蛋白酶抑制剂和 NS5A 抑制剂）耐药性相关的取代，索磷布韦具有充分活性。

索磷布韦是一种可被广泛代谢的核苷酸药物前体。活性代谢产物在肝细胞中形成，未在血浆中观测到。主要(>90%)代谢产物 GS331007 是非活性成分。它经由连续和平行的代谢途径形成活性代谢产物。

吸收

在健康成年受试者和患有慢性丙型肝炎病毒感染的受试者中评估了索磷布韦和主要循环代谢产物 GS331007 的药代动力学特性。口服给药后，无论剂量水平如何，索磷布韦均被迅速吸收，在给药后约 0.52 小时观测到药物血浆浓度峰值。给药后 2 至 4 小时之间观测到了 GS331007 血浆浓度峰值。基于基因型 1 至 6HCV 感染受试者(n = 986)中的群体药代动力学分析得出，索磷布韦和 GS331007 的稳态 AUC024 分别为 1010 ng·h/mL 和 7200 ng·h/mL。在感染 HCV 的受试者中，索磷布韦和 GS331007 的 AUC024 分别比健康受试者(n = 284)高 57% 和低 39%。

根据中国受试者(N = 389)中的群体 PK 分析，索磷布韦和 GS-331007 的稳态 AUC0-24 分别为 1730 ng·h/mL 和 6460 ng·h/mL。

食物影响

与空腹状态相比，在进食标准高脂肪餐的状态下给予单剂量索磷布韦使得索磷布韦的吸收速率降低。索磷布韦的吸收程度约增加 1.8 倍，对峰值浓度的影响很小。进食高脂肪餐的状态下，GS331007 的暴露量无变化。

分布

索磷布韦不是肝脏摄取性转运体（有机阴离子转运多肽(OATP)1B1 或 1B3 和有机阳离子转运体(OCT)1）的底物。尽管 GS331007 通过肾小管主动分泌，但它不是肾转运体（包括有机阴离子转运体(OAT)1 或 3、OCT2、MRP2、Pgp、BCRP 或 MATE1）的底物。索磷布韦和 GS331007 不是药物转运体 Pgp、BCRP、MRP2、BSEP、OATP1B1、OATP1B3 和 OCT1 的抑制剂。GS331007 不是 OAT1、OCT2 和 MATE1 的抑制剂。

索磷布韦与人血浆蛋白质的结合率大约为 85%（体外数据），药物浓度在 1 μg/mL 至 20 μg/mL 时，此结合率不受药物浓度影响。在人血浆中，GS331007 的蛋白结合率极低。向健康受试者给予单剂量 400 mg【14C】索磷布韦后，14C 放射性的血液－血浆比约为 0.7。

生物转化

索磷布韦在肝脏中被广泛代谢，形成具有药理学活性的核苷类似物三磷酸 GS461203。代谢活化途径包括经人组织蛋白酶 A(CatA)或羧酸酯酶 1(CES1)催化的羧基酯部分的连续水解和经组氨酸三联体核苷结合蛋白 1(HINT1)进行的磷酰胺酯裂解，之后通过嘧啶核苷酸生物合成途径进行磷酸化。脱磷酸作用形成核苷酸代谢产物 GS331007，此物质不能被有效地再磷酸化，且缺乏体外抗 HCV 活性。索磷布韦和 GS331007 不是 UGT1A1 或 CYP3A4、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP2D6 酶的底物或抑制剂。

经口给予单剂量 400 mg【14C】索磷布韦后，索磷布韦和 GS331007 分别约占药物相关物质系统暴露量（经分子量调整的索磷布韦及其代谢产物 AUC 之和）的 4% 和 > 90%。

消除

经口给予单剂量 400 mg【14C】索磷布韦后，剂量的平均总回收率大于 92%，其中尿、粪便与呼气中分别约回收了 80%、14% 与 2.5%。尿中回收的索磷布韦剂量大部分是 GS331007(78%)，另有 3.5% 以索磷布韦的形式回收。此项数据显示 GS331007 的主要消除途径是肾清除，其中大部分可被主动分泌。索磷布韦和 GS331007 的终末半衰期中位值分别为 0.4 和 27 小时。

线性/非线性

在空腹状态健康受试者中评估了索磷布韦及其主要代谢产物 GS331007 的剂量线性关系。当剂量范围在 200 mg–400 mg 时，索磷布韦和 GS331007AUC 基本与剂量成比例。

特殊人群中的药代动力学

性别和种族

对于索磷布韦和 GS331007，未发现由性别和种族引起的临床相关药代动力学差异。

老年人

HCV 感染受试者的群体药代动力学分析显示，在分析的年龄范围（19 至 75 岁）内，年龄对索磷布韦和 GS331007 暴露量无临床相关影响。

肾功能损害

在轻度（eGFR ≥ 50 且<80 mL/min/1.73m2）、中度（eGFR ≥ 30 且<50 mL/min/1.73m2）和重度(eGFR<30 mL/min/1.73m2)肾功能损害以及患有需要血液透析的 ESRD 的 HCV 阴性受试者中，于 400 mg 剂量索磷布韦单次给药后研究了索磷布韦的药代动力学。与肾功能正常(eGFR>80 mL/min/1.73m2)的受试者相比，在轻度、中度和重度肾功能损害受试者中，索磷布韦 AUC0inf 分别高出 61%、107% 和 171%，GS331007AUC0inf 则分别高出 55%、88% 和 451%。与肾功能正常的受试者相比，对于 ESRD 受试者，当在血液透析前 1 小时给予索磷布韦时索磷布韦 AUC0inf 高出 28%，而血液透析后 1 小时给予索磷布韦则高出 60%。无法可靠地测定 ESRD 受试者的 GS331007AUC0inf。但是数据表明在 ESRD 受试者进行血液透析前 1 小时或透析后 1 小时给予 Sovaldi，GS331007 暴露量至少比肾功能正常受试者分别高出 10 倍或 20 倍。

血液透析可有效去除（提取率 53%）主要循环代谢产物 GS331007。4 小时的血液透析会除去约 18% 的给药剂量。对于轻度或中度肾功能损害患者，无需调整剂量。尚未评估 Sovaldi 在重度肾功能损害或 ESRD 患者中的安全性（请参见【注意事项】）。

肝功能损害

对患有中度和重度肝功能损害（CPTB 级和 C 级）的 HCV 感染受试者进行 7 天 400 mg 索磷布韦给药后，研究了索磷布韦的药代动力学。与肝功能正常的受试者相比，中度和重度肝功能损害受试者的索磷布韦 AUC024 分别高出 126% 和 143%，GS331007AUC024 则分别高出 18% 和 9%。感染 HCV 受试者的群体药代动力学分析表明，肝硬化对索磷布韦和 GS331007 暴露量无临床相关影响。在轻度、中度和重度肝功能损害患者中，不建议对索磷布韦进行剂量调整（请参见【用法用量】）。

儿童人群

12 至<18 岁青少年中索磷布韦和 GS-331007 的暴露量与 2/3 期研究中成人接受索磷布韦(400 mg)给药后的暴露量相似。尚未确定索磷布韦和 GS331007 在<12 岁的儿童患者中的药代动力学。

药代动力学/药效学关系

研究显示，在快速病毒学应答方面，疗效与索磷布韦和 GS-331007 暴露量相关。然而在 400 mg 的治疗剂量下，没有证据表明这些实体能成为疗效(SVR12)的通用替代指标。

国外研究中的临床疗效和安全性

在五项国外 3 期研究对索磷布韦疗效进行了评估，共计包括 1568 名存在慢性基因型 1 至 6 丙型肝炎病毒感染的成人受试者。一项研究在未接受过治疗的患有慢性基因型 1、4、5 或 6 丙型肝炎病毒感染的受试者中开展，对他们进行索磷布韦、聚乙二醇干扰素α2a 及利巴韦林联合治疗；其他四项研究在患有慢性基因型 2 或 3 丙型肝炎病毒感染的受试者中开展，对他们进行索磷布韦和利巴韦林联合治疗，这四项研究分别针对未接受过治疗的受试者，不耐受、不适用或不愿接受干扰素治疗的受试者，先前接受过含干扰素的方案治疗的受试者，以及所有受试者（无论既往治疗史或是否能接受干扰素治疗）。这些研究中的受试者患有代偿性肝病，包括肝硬化。索磷布韦的给药剂量为 400 mg，每日一次。利巴韦林剂量为基于体重每日 1000–1200 mg，分两次给药，聚乙二醇干扰素α2a 剂量（如适用）为每周 180 μg。每项研究的治疗持续时间固定，不受受试者 HCVRNA 水平的引导（无应答引导规则）。

临床研究期间使用 COBASTaqManHCV 检测（2.0 版）（与 HighPureSystem 结合使用）测定了血浆 HCVRNA 值。此检测法的定量下限(LLOQ)为 25IU/mL。所有研究均以持续病毒学应答(SVR)为判定 HCV 治愈率的主要终点，其定义为在治疗结束后 12 周时 HCVRNA 低于 LLOQ(SVR12)。

针对基因型 1、4、5 和 6 慢性丙型肝炎病毒感染受试者的海外临床研究

未接受过治疗的成人受试者－NEUTRINO（研究 110）

NEUTRINO 是一项开放标签、单组海外研究，在未接受过治疗的基因型 1、4、5 或 6HCV 感染受试者中评估了索磷布韦与聚乙二醇干扰素α2a 和利巴韦林的 12 周联合治疗。

接受治疗的受试者(n = 327)中位年龄为 54 岁（范围：19 至 70）；64% 的受试者为男性；79% 为白人；17% 为黑人；14% 为西班牙裔或拉丁裔；平均身体质量指数为 29 kg/m2（范围：18 至 56 kg/m2）；78% 的受试者的基线 HCVRNA 水平大于 6log10IU/mL；17% 患有肝硬化；89% 感染基因型 1HCV，11% 感染基因型 4、5 或 6HCV。表 7 列出了索磷布韦 + 聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林治疗组的应答率。

表 7：研究 NEUTRINO 中的应答率

a.对于复发情况，分母是指治疗期间最后一次评估时 HCVRNAb.其他包括未实现 SVR12 和不符合病毒学失败标准（例如失访）的受试者。 基线时具有 IL28BC/C 等位基因【94/95(99%)】与具有非 C/C（C/T 或 T/T）等位基因【202/232(87%)】的受试者的 SVR12 率均较高。

在 28 名感染基因型 4HCV 的患者中，27 名实现了 SVR12。本研究中，一名基因型 5HCV 感染受试者和所有 6 名基因型 6HCV 感染受试者实现了 SVR12。

针对基因型 2 和 3 慢性丙型肝炎病毒感染受试者的国外临床研究

未接受过治疗的成人－FISSION（研究 1231）

FISSION 是一项随机分配、开放标签、阳性对照研究，在感染基因型 2 或 3HCV 感染且未接受过治疗的受试者中评估了 12 周索磷布韦 + 利巴韦林的治疗相较于 24 周聚乙二醇干扰素α2a + 利巴韦林的治疗。索磷布韦 + 利巴韦林和聚乙二醇干扰素α2a + 利巴韦林治疗组所用的利巴韦林剂量分别为 1000–1200 mg/天（基于体重）和 800 mg/天（与体重无关）。按 1:1 的比例对受试者进行随机分配，并按肝硬化（有或无）、HCV 基因型（2 和 3）和基线 HCVRNA 水平（<6log10IU/mL 和 ≥ 6log10IU/mL）对患者分层。基因型 2 或 3HCV 感染受试者的纳入比例约为 1:3。

接受治疗的受试者(n = 499)中位年龄为 50 岁（范围：19 至 77）；66% 的受试者为男性；87% 为白人；3% 为黑人；14% 为西班牙裔或拉丁裔；平均身体质量指数为 28 kg/m2（范围：17 至 52 kg/m2）；57% 的受试者的基线 HCVRNA 水平大于 6log10IU/mL；20% 患有肝硬化；72% 感染基因型 3HCV。表 9 列出了索磷布韦 + 利巴韦林和聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林治疗组的应答率。

表 9：研究 FISSION 中的应答率

索磷布韦 + 利巴韦林治疗组与聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林治疗组的总体 SVR12 率相差 0.3%（95% 置信区间：-7.5% 至 8.0%），此研究符合事先定义的非劣效性标准。

表 10 按 HCV 基因型列出了基线时患肝硬化的受试者的应答率。

表 10：研究 FISSION 中按肝硬化和基因型列出的 SVR12 率

针对干扰素不耐受、不适用或不愿使用干扰素的成人的研究－POSITRON（研究 107）

POSITRON 是一项随机分配、双盲、安慰剂对照研究，在不耐受、不适用或不愿接受干扰素治疗的受试者中评估了 12 周索磷布韦 + 利巴韦林的治疗(n = 207)相较于安慰剂的治疗(n = 71)。以 3:1 比例对受试者进行随机分配，并按照肝硬化（有或无）进行分层。

接受治疗的受试者(n = 278)中位年龄为 54 岁（范围：21 至 75）；54% 的受试者为男性；91% 为白人；5% 为黑人；11% 为西班牙裔或拉丁裔；平均身体质量指数为 28 kg/m2（范围：18 至 53 kg/m2）；70% 的受试者的基线 HCVRNA 水平大于 6log10IU/mL；16% 患有肝硬化；49% 感染基因型 3HCV。不耐受、不适用或不愿接受干扰素治疗的受试者比例分别为 9%、44% 和 47%。大部分受试者先前未接受过 HCV 治疗(81.3%)。表 11 列出了索磷布韦 + 利巴韦林治疗组和安慰剂治疗组的应答率。

表 11：研究 POSITRON 中的应答率

与安慰剂组相比，索磷布韦 + 利巴韦林治疗组的 SVR12 率具有统计学意义(p<0.001)。

表 12 按基因型列出了肝硬化和干扰素分类的亚组分析。

表 12：POSITRON 中按基因型列出的选定亚组的 SVR12 率

针对先前接受过治疗的成人的研究－FUSION（研究 108） FUSION 是一项随机、双盲研究，在先前接受基于干扰素的治疗未实现 SVR 的受试者（复发者和无应答者）中评估了 12 或 16 周索磷布韦 + 利巴韦林治疗。以 1:1 比例对受试者进行随机分配，并按照肝硬化（有或无）和 HCV 基因型（2 与 3）进行分层。

接受治疗的受试者(n = 201)中位年龄为 56 岁（范围：24 至 70）；70% 的受试者为男性；87% 为白人；3% 为黑人；9% 为西班牙裔或拉丁裔；平均身体质量指数为 29 kg/m2（范围：19 至 44 kg/m2）；73% 的受试者的基线 HCVRNA 水平大于 6log10IU/mL；34% 患有肝硬化；63% 感染基因型 3HCV；75% 为先前复发者。表 13 列出了 12 周和 16 周索磷布韦 + 利巴韦林治疗组的应答率。

表 14 按基因型列出了针对肝硬化情况和先前 HCV 治疗应答情况进行的亚组分析。

表 14：研究 FUSION 中按基因型列出的选定亚组的 SVR12 率

针对未接受过治疗和先前接受过治疗的成人的研究－VALENCE（研究 133）

VALENCE 是一项海外 3 期研究，在未接受过治疗或先前接受基于干扰素的治疗未实现 SVR 的受试者（包括患有代偿性肝硬化的受试者）中评估了索磷布韦与基于体重使用的利巴韦林针对基因型 2 或 3HCV 感染进行的联合治疗。将此研究设计为 12 周索磷布韦 + 利巴韦林与安慰剂的直接对比。然而，基于出现的数据，该研究被揭盲，所有基因型 2HCV 感染受试者继续接受 12 周的索磷布韦和利巴韦林，同时对基因型 3HCV 感染受试者的治疗延长至 24 周。在进行修正的时候，已经有十一名基因型 3HCV 感染受试者完成了 12 周的索磷布韦和利巴韦林治疗。

接受治疗的受试者(n = 419）中位年龄为 51 岁（范围：19 至 74）；60% 的受试者为男性；中位身体质量指数为 25 kg/m2（范围：17 至 44 kg/m2）；平均基线 HCVRNA 水平为 6.4log10IU/mL；21% 患有肝硬化；78% 感染基因型 3HCV；65% 为先前复发者。表 15 列出了 12 周和 24 周索磷布韦 + 利巴韦林治疗组的应答率。

表中未列出安慰剂组受者，因为他们均未实现 SVR12。

表 15：研究 VALENCE 中的应答率

表 16 按基因型列出了针对肝硬化情况和先前 HCV 治疗暴露情况进行的亚组分析。

表 16：研究 VALENCE 中按基因型划分的选定亚组的 SVR12 率

国外研究中 SVR12 与 SVR24 的一致性

在索磷布韦联合利巴韦林或联合利巴韦林和聚乙二醇干扰素治疗后 SVR12 与 SVR24（治疗结束后 24 周 SVR）是一致的，这表明阳性预测值和阴性预测值均为 99%。

在存在慢性基因型 1、2、3 或 6HCV 感染的中国成年患者中的临床疗效和安全性

在一项国内开放标签临床研究中对索磷布韦进行了研究，该研究评估了 12 周或 24 周索磷布韦和利巴韦林治疗以及 12 周索磷布韦、聚乙二醇干扰素α2a 和利巴韦林联合治疗在未接受过治疗或接受过治疗的慢性基因型 1、2、3 或 6 丙型肝炎病毒感染的中国受试者中的安全性和疗效。

接受治疗的中国受试者(n = 389)的平均年龄为 43 岁（范围：19 至 79）；49.9% 的受试者为男性且所有受试者(100%)均为中国受试者；平均身体质量指数为 23.2 kg/m2（范围：16.2 至 35.9 kg/m2）；总计 59/389 名受试者(15.2%)在基线时患有代偿性肝硬化，162/389 名受试者(41.6%)有既往 HCV 治疗经历。在 162 名有既往 HCV 治疗经历的受试者中，既往治疗失败的原因为复发/治疗期病毒学失败（38.9%；63 名受试者）、无应答（21.0%；34 名受试者）和干扰素不耐受（40.1%；65 名受试者）。在 227 名未接受过治疗的受试者中，大多数受试者（89.9%；204 名受试者）被视为干扰素适用。

大多数受试者携带 IL28BCC 等位基因(76.9%)。基线 HCVRNA 总体平均值(SD)为 6.4(0.71)log10IU/mL，80.2% 的受试者的基线 HCVRNA 值 800,000IU/mL；51%（199 名受试者）的受试者感染基因型 1 或 6HCV、16%（64 名受试者）的受试者感染基因型 2HCV 以及 32%（126 名受试者）的受试者感染基因型 3HCV。表 17 按基因型和治疗组列出了应答率。

表 17：研究 0115 中按基因型和治疗组列出的中国受试者的 SVR12 率

HCVRNA 的分析使用了适于与 HighPureSystem 结合使用的 RocheTaqManV2.0 检测，定量限值为 25IU/mL。

SVR12 是停止研究治疗后 12 周的持续病毒学应答(HCVRNA 对于缺失的 SVR12 值，如果其前后值为被称为成功的值（即，“ 在所有治疗组中，SVR12 率较高，范围为 92.2% 至 95.7%。无论何种治疗，除 1 人外其他基因型 6HCV 感染受试者(35/36)均实现了 SVR12，94.5% 的基因型 1HCV 感染受试者(154/163)实现了 SVR12。对于接受过治疗的基因型 1HCV 感染受试者，接受 12 周索磷布韦 + 利巴韦林 + 聚乙二醇干扰素α和 24 周索磷布韦 + 利巴韦林治疗时的 SVR12 率分别为 90%(38/42)和 94%(48/51)。在所有基因型中，21 名患者未实现 SVR12；20 名患者复发，1 名基因型 2HCV 患者在完成治疗之前死亡。

特殊人群中的临床疗效和安全性

合并感染 HCV/HIV 的患者－PHOTON1（研究 123）

在一项开放标签临床研究中对索磷布韦进行了研究，该研究评估了 12 周或 24 周索磷布韦和利巴韦林治疗在合并感染慢性基因型 1、2 或 3 丙型肝炎病毒和 HIV1 的受试者中的安全性和疗效。感染基因型 2 和 3 病毒的受试者未接受过治疗或接受过治疗，而感染基因型 1 病毒的受试者之前未接受过治疗。对于未接受过治疗的基因型 2 或 3HCV 感染的受试者，治疗持续时间为 12 周；对于接受过治疗的基因型 3HCV 感染和基因型 1HCV 感染的受试者，治疗持续时间为 24 周。受试者接受 400 mg 的索磷布韦和基于体重的利巴韦林剂量（体重<75 kg，剂量为 1000 mg；体重 ≥ 75 kg，剂量为 1200 mg）。受试者未接受过抗逆转录病毒治疗且 CD4 + 细胞计数大于 500 个细胞/mm3，或在病毒学上 HIV1 受到抑制且 CD4 + 细胞计数大于 200 个细胞/mm3。进入研究时，95% 的患者接受过抗逆转录病毒治疗。

表 18 按基因型和先前 HCV 治疗暴露情况列出了应答率。

表 18：研究 PHOTON-1 中的应答率

表 19 按基因型列出了针对肝硬化情况的亚组分析。

表 19：研究 PHOTON1 中按基因型划分的选定亚组的 SVR12 率

等待肝移植的患者－研究 2025

在一项评估移植前给予索磷布韦与利巴韦林对预防移植后 HCV 再感染的安全性和疗效的开放标签临床研究中，在接受肝移植前感染 HCV 的受试者中研究了索磷布韦。研究的主要终点为移植后病毒学应答（pTVR，移植后 12 周 HCVRNA 达到米兰标准的肝细胞癌(HCC)受试者，无论感染哪种基因型的 HCV，每天均接受 400 mg 的索磷布韦和 1000–1200 mg 的利巴韦林，最长达 24 周，后来修正为 48 周或直至接受肝移植时（以先发生者为准）。在接受索磷布韦和利巴韦林的 61 名受试者中，大多数受试者感染基因型 1HCV，44 名受试者为 CPTA 级，17 名受试者为 CPTB 级。在这 61 名受试者中，44 名受试者在接受长达 48 周的索磷布韦和利巴韦林治疗后接受了肝移植；肝移植时，41 名受试者 HCVRNA

表 20：肝移植时 HCVRNA

在 24 周停止治疗的患者中，根据方案，复发率为 11/15。

肝移植受者－研究 0126

在一项开放标签临床研究中对索磷布韦进行了研究，该研究评估了 24 周索磷布韦和利巴韦林治疗在患有慢性丙型肝炎病毒感染的肝移植受者中的安全性和疗效。符合条件的受试者的年龄 ≥ 18 岁，且他们在筛选之前 6 至 150 个月时接受了肝移植。受试者在筛选时的 HCVRNA ≥ 104IU/mL，且移植前已有记录证明存在慢性 HCV 感染的迹象。利巴韦林的起始剂量为每日 400 mg，分次服用。如果受试者的血红蛋白水平维持在 ≥ 12 g/dL，则在第 2 周、第 4 周及之后每 4 周增加利巴韦林剂量，直至达到基于体重而定的适当剂量（对于<75 kg 的受试者，每日剂量为 1000 mg；对于 ≥ 75 kg 的受试者，每日剂量为 1200 mg）。第 4 至 24 周期间的中位利巴韦林剂量为每日 600 mg–800 mg。

纳入 40 名受试者（33 名感染基因型 1HCV，6 名感染基因型 3HCV，1 名感染基因型 4HCV），其中 35 名先前在接受基于干扰素的治疗时治疗失败，16 名患有肝硬化。在 40 名受试者中，28 名(70%)实现 SVR12：22/33 名(73%)感染基因型 1HCV 的受试者，6/6 名(100%)感染基因型 3HCV 的受试者及 0/1 名(0%)感染基因型 4HCV 的受试者。实现 SVR12 的所有受试者均实现 SVR24 和 SVR48。

不同治疗方案和治疗持续时间的结果概述－各研究比较

下列表格（表 21 至表 24）列出了 2 期和 3 期研究中的剂量相关数据，从而帮助临床医师判定个体患者的最佳方案。

表 21：不同治疗方案和治疗持续时间的结果－基因型 1HCV 感染的各研究比较

n = 实现 SVR12 应答的受试者人数；N = 每组的受试者总数。

a.对于先前接受过治疗的 HCV 基因型 1 感染患者，尚无海外 3 期数据，但对于接受 Sovaldi、利巴韦林和聚乙二醇干扰素α联合治疗的中国受试者，已获得相关数据（请参见【注意事项】和【临床研究】）。

b.治疗这类患者时，应考虑到索磷布韦、聚乙二醇干扰素α和利巴韦林的治疗持续时间可能需要超过 12 周，最长达 24 周；对于存在一项或多项曾与含干扰素的治疗应答率较低相关的因素（先前对聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗无应答、晚期肝纤维化/肝硬化、基线病毒浓度高、黑色人种、IL28B 非 CC 基因型）的亚组，尤为如此。

c.这些是探索性或 2 期研究。应谨慎解读结果，因受试者数量较少，SVR 率可能会受到患者选择的影响。

d.两项研究的汇总数据。

表 22：不同治疗方案和治疗持续时间的结果－基因型 2HCV 感染的各研究比较

n = 实现 SVR12 应答的受试者人数；N = 每组的受试者总数。

a.这些是探索性或 2 期研究。应谨慎解读结果，因受试者数量较少，SVR 率可能会受到患者选择的影响。

在 ELECTRON 研究中(N = 11)，与索磷布韦 + 利巴韦林联用的聚乙二醇干扰素α的持续时间为 4–12 周。

b.在这两项研究中，所有患者都无肝硬化。

表 23：不同治疗方案和治疗持续时间的结果－基因型 3HCV 感染的各研究比较

n = 实现 SVR12 应答的受试者人数；N = 每组的受试者总数。

a.这些是探索性或 2 期研究。应谨慎解读结果，因受试者数量较少，SVR 率可能会受到患者选择的影响。

在 ELECTRON 研究中(N = 11)，与索磷布韦 + 利巴韦林联用的聚乙二醇干扰素α的持续时间为 4–12 周。

b.在这两项研究中，所有患者都无肝硬化。

表 24：不同治疗方案和治疗持续时间的结果－基因型 4、5 和 6HCV 感染的各研究比较

儿童人群

在一项纳入 50 名基因型 2(n = 13)或基因型 3(n = 37)慢性 HCV 感染患者的 2 期开放标签临床试验中评估了索磷布韦在 12 至<18 岁 HCV 感染患者中的疗效。该试验中的 HCV 基因型 2 或 3 感染患者分别接受 12 或 24 周索磷布韦联合利巴韦林治疗。

在 50 名接受治疗的患者中，中位年龄为 15 岁（范围：12 至 17 岁）；42% 的患者为女性；90% 为白人；4% 为黑人；2% 为亚裔；4% 为西班牙裔/拉丁裔；平均身体质量指数为 22 kg/m2（范围：16 至 32 kg/m2）；18% 接受过治疗；66% 的基线 HCVRNA 水平大于或等于 800,000IU/mL；74% 的患者携带非-CCIL28B 等位基因（CT 或 TT）；无患者患有已知的肝硬化。多数患者(69%)通过垂直传播感染。

基因型 2 患者的 SVR12 率为 100%(13/13)，基因型 3 患者的 SVR12 率为 97%(36/37)。无患者出现治疗期病毒学失败或复发。1 名基因型 3HCV 感染患者实现 SVR4 但并未返回接受 SVR12 访视。

遗传毒性：

索磷布韦 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

索磷布韦在剂量为 20、100、500 mg/kg/日时，对大鼠胚胎-胎仔发育或生育力未见影响，500 mg/kg/日剂量下主要循环代谢产物（GS-331007）的暴露量约为人临床剂量下暴露量的 8 倍。在最高剂量下，索磷布韦对大鼠（500 mg/kg/日）和兔（300 mg/kg/日）未见致畸作用。主要循环代谢产物（GS-331007）在妊娠大鼠和妊娠兔体内的暴露量随给药时间的增加而增加，分别相当于人临床剂量暴露的 5～10 倍和 12～28 倍。索磷布韦主要循环代谢产物（GS-331007）可通过乳汁分泌，对胎仔未见影响。

致癌性：

在小鼠和大鼠 2 年致癌性试验中，雌雄小鼠给药剂量分别达 600 mg/kg/日和 200 mg/kg/日，雌雄大鼠的给药剂量达 750 mg/kg/日，未见致癌性。索磷布韦主要循环代谢产物（GS-331007）在小鼠体内的暴露量分别相当于人临床剂量暴露的 7 倍（雄）和 30 倍（雌），在大鼠体内的暴露量分别相当于人日给药剂量暴露量的 13 倍（雄）和 17 倍（雌）。