希润（格隆溴铵吸入粉雾剂）

50 μg（以 C₁₉H₂₈NO₃计）。

每粒胶囊含格隆溴铵（C₁₉H₂₈BrNO₃）63 μg，相当于格隆铵（C₁₉H₂₈NO₃）50 μg。

在慢性阻塞性肺疾病（COPD）适应症方面，尚无本品在儿科人群（18 岁以下）中的相关应用。

最常见抗胆碱能不良反应是口干（2.4%）。所报告的大多数口干疑似与本品有关，且大多数为轻度，没有重度。

安全性特征还包括与抗胆碱能效应相关的其他症状，包括偶见的尿潴留表现。也观察到胃肠道效应（包括胃肠炎和消化不良）。与局部耐受性相关的不良反应包括咽部刺激、鼻咽炎、鼻炎和鼻窦炎。

汇总了 2 项关键 III 期临床研究（为期 6 个月和 12 个月）中前 6 个月报告的不良反应，并按照 MedDRA 系统器官分类进行列表总结（表 1）。每个系统器官分类中，按照发生频率排列不良反应，最常见的反应列为首位。在每个相同频率组内，按照严重程度递减总结不良反应。另外，每个不良反应的相应频率分类依照如下规定：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 至<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）；十分罕见（<1/10000）；未知（根据已有数据，无法估计）。

在汇总的 6 个月数据库中，本品和安慰剂的口干发生率分别为 2.4% 和 1.1%，失眠发生率分别为 1.0% 和 0.8%，胃肠炎发生率分别为 1.4% 和 0.9%。

口干主要发生在治疗的前 4 周，多数患者中位持续时间为 4 周。但在 40% 病例中整个 6 个月阶段症状持续存在。在 7-12 个月中没有报告新的口干病例。

在纳入了 366 名中国 COPD 患者的中国注册研究 CNVA237A2309 中，中国 COPD 人群两治疗组间总体不良事件（本品组 43.5%，安慰剂组 43.7%）和严重不良事件（本品组 5.3%，安慰剂组 5.9%）发生率相似。最常报告的不良事件（COPD 急性加重：本品组 17.5%，安慰剂组 23.5%；鼻咽炎：本品组 13.0%，安慰剂组 10.9%）主要是非特异性的，且本品组和安慰剂组发生率相似或本品组发生率甚至更低。

在中国 COPD 人群中，本品组经暴露量调整的心血管事件（包括快速型和缓慢型心律失常、心力衰竭、脑血管事件、心肌梗死、QT 延长）总体发生率与安慰剂组相似（本品组 3.38/100 患者年，安慰剂组 3.49/100 患者年）。在全球 COPD 患者人群中，各治疗组经暴露量调整的心血管事件总体发生率相似（本品组 7.21/100 患者年，噻托溴铵组 6.49/100 患者年，安慰剂组 7.67/100 患者年）。

本品在中国与全球 COPD 患者人群中的安全性特征没有任何有临床意义的差异。

75 岁及以上老年患者可以使用本品。在 75 岁以上患者中，本品治疗组泌尿道感染和头痛发生率高于安慰剂组，发生率分别为 3.0% 对比 1.5%，2.3% 对比 0%。

对活性成份、乳糖或者任何其他辅料有过敏反应者禁用。

格隆铵是长效乙酰胆碱受体拮抗剂（LAMA），对人体乙酰胆碱能 M3 受体的选择性高于 M2 受体 4 倍，可特异性结合并抑制支气管平滑肌分布的 M3 型乙酰胆碱受体而扩张气道。

本品经比斯海乐吸入给药后可快速吸收，给药 5 分钟后达到血浆峰浓度，绝对生物利用度约为 40%。吸入后全身暴露量约 90% 由肺部吸收，10% 由胃肠道吸收。

在 COPD 患者中，本品持续给药 1 周内达药代动力学稳态。本品 50 μg 每日给药一次，平均稳态血浆峰浓度和谷浓度分别为 166pg/mL 和 8pg/mL。格隆铵稳态暴露量（24 小时给药间隔的 AUC）比首次给药后高 1.4 至 1.7 倍。

静脉给药后，格隆铵稳态分布容积为 83L，终末期分布容积为 376L。吸入给药后的终末期表观分布容积增大约 20 倍，表明吸入给药后的清除相当缓慢。在 1-10 ng/mL 浓度范围内，体外格隆铵的人血浆蛋白结合率为 38%-41%。

体外代谢研究表明，格隆铵在动物与人体的代谢途径一致。可检测到由羟基化反应产生的不同的单羟基和双羟基代谢产物，和直接水解反应产生的羧酸衍生物（M9）。在体内，M9 是由经口吸入给药后的吞咽剂量部分生成的。在重复吸入给药后尿液中可检测到格隆铵的葡糖醛酸苷和/或硫酸结合物，约占给药剂量的 3%。

格隆铵的氧化代谢反应由多种 CYP 同工酶催化。抑制或诱导格隆铵代谢不会引起活性成分全身暴露量发生有意义的变化。

体外抑制研究表明，格隆铵对 CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1 或 CYP3A4/5，外排转运体 MDR1、MRP2 或 MXR，及摄取转运体 OCT1 或 OCT2 无抑制作用。体外酶诱导研究表明，格隆铵对细胞色素 P450 同工酶、UGT1A1、转运体 MDR1 和 MRP2 无临床意义的诱导作用。

人体静脉给予[3 H]标记的格隆铵后，48 小时内尿液中平均放射性约占给药剂量的 85%，另外胆汁中放射性占给药剂量的 5%。

格隆铵原形药物的肾脏清除率约占全身总清除率的 60-70%，非肾清除约占 30-40%。胆汁清除占非肾清除的一部分，但非肾清除率主要与代谢相关。

吸入给药后格隆铵的平均肾清除率为 17.4-24.4L/h。格隆铵肾清除中部分是经肾小管主动分泌。尿液中原形药物占给药剂量达 20%。

格隆铵血浆浓度以多相方式降低。吸入给药后的平均终末清除半衰期（33-57 小时）明显长于静脉给药（6.2 小时）和口服给药（2.8 小时）。清除特征提示在吸入给药后 24 小时及更长时间内存在持续的肺部吸收和/或转运至体循环。

在 50-200 μg 剂量范围内，COPD 患者中，药代动力学稳态时格隆铵的全身暴露量和总尿液排泄量呈剂量比例增加。

在 COPD 患者中，群体药代动力学分析数据表明体重和年龄是患者个体间全身暴露量变异的影响因素。本品 50 μg 每日一次在所有年龄组和体重组中均为安全剂量。

性别、吸烟状况和基线 FEV₁对全身暴露量没有明显影响。

吸入格隆铵后，中国人、日本人与高加索人之间的总全身暴露量（AUC）没有明显差异。

未在肝功能损害患者中开展临床研究。格隆铵主要通过肾排泄从体循环中清除。肝脏代谢损害不会引起格隆铵全身暴露量出现具有临床意义的增加。

肾功能损害对格隆铵全身暴露量有所影响。在轻度和中度肾损害受试者中观察到平均总全身暴露量（AUClast）中度增加达 1.4 倍，在重度肾损害和终末期肾病患者达 2.2 倍。在轻度和中度肾功能损害（估计肾小球滤过率，eGFR ≥ 30 mL/min/1.73m²）的 COPD 患者中，可以使用推荐剂量的本品药物。在重度肾功能损害患者（估计肾小球滤过率低于 30 mL/min/1.73m²）（包括需要透析的终末期肾病患者）中，只有在预期受益超过潜在风险时才应用本品（参见【注意事项】）。

III 期临床开发项目中包括了两项全球关键 III 期临床研究：一项是为期 6 个月的安慰剂对照研究，另一项是为期 12 个月的安慰剂和阳性对照研究（阳性对照为开放标签噻托溴铵 18 μg，每日一次），两项研究的受试者均为临床诊断的中度至重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者。中国注册研究受试者也是中度至重度慢性阻塞性肺疾病患者，该研究中国患者的数据也在本章节列出。

在多项临床研究中，本品 50 μg 每日一次可产生持续性地具有统计学显著性意义的肺功能改善[第一秒钟用力呼气容积（FEV₁）、用力肺活量（FVC）、深吸气量（IC）]。在 III 期研究中首次给药后 5 分钟内可观察到支气管扩张效应，且可维持整个 24 小时治疗间期。在 6 个月和 12 个月临床研究中支气管扩张效应不会随时间的延长而减弱。效应幅度基于基线气流受限的可逆性程度（通过短效毒蕈碱拮抗剂支气管扩张剂检测）：基线可逆性程度（<5%）最低的患者的支气管扩张效应通常较基线可逆性程度较高的患者（ ≥ 5%）差。

在 12 周时（主要终点），与安慰剂相比，本品可使基线可逆性程度最低的患者（<5%）的 FEV₁谷值改善 72 mL，而使基线可逆性程度较高的患者（ ≥ 5%）改善 113 mL（p<0.05）。

在 6 个月研究中，与安慰剂相比，本品可使首剂后 5 分钟 FEV₁改善 93 mL，给药后 15 分钟改善 144 mL（两组 p<0.001）。在 12 个月研究中，给药后 5 分钟改善 87 mL，给药后 15 分钟改善 143 mL（两组 p<0.001）。在 12 个月研究中与噻托溴铵相比较，应用本品第一天和 26 周时的给药后前 4 小时，都可产生具有显著性意义的 FEV₁改善，在 12 周和 52 周的给药后前 4 小时 FEV₁在数值上高于噻托溴铵组。

首次给药与治疗 1 年后，给药间期结束时（给药后 24 小时）的 FEV₁值相似。与安慰剂相比较，在 6 个月研究中应用本品治疗 12 周（主要终点）可使 FEV1 谷值改善 108 mL，在 12 个月研究中可改善 97 mL（均为 p<0.001）。在 12 个月研究中噻托溴铵较安慰剂改善 83 mL（p<0.001）。

在中国注册研究中，中国 COPD 人群应用本品治疗 12 周的 FEV₁谷值比安慰剂组显著改善 138 mL（p<0.001）。

在全球 COPD 人群和中国 COPD 人群中，本品 50 μg 每日一次给药可显著减轻呼吸困难[采用变化期呼吸困难指数（TDI）进行评估]。在 6 个月和 12 个月关键研究汇总分析中，应用本品治疗 26 周 TDI 评分具有 1 分或 1 分以上改善的患者百分比显著高于安慰剂组（分别为 58.4% 和 46.4%，p<0.001）。在噻托溴铵治疗组患者中观察到相似的改变，53.4% 的患者具有 1 分或 1 分以上的改善（与安慰剂相比较，p = 0.009）。在中国注册研究中，应用本品治疗 26 周 TDI 评分具有 1 分或以上改善的中国 COPD 患者百分比显著高于安慰剂组（分别为 79.4% 和 58.7%，p<0.001）。

在全球 COPD 人群和中国 COPD 人群中，本品每日一次给药也显著改善采用圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评估的健康相关生活质量。6 个月和 12 个月关键研究的汇总分析发现，应用本品治疗 26 周 SGRQ 评分有 4 分或以上改善的患者百分比显著高于安慰剂组（分别 57.8% 和 47.6%，p<0.001）。应用噻托溴铵治疗时 SGRQ 评分有 4 分或以上改善的患者比例为 61.0%（与安慰剂相比较，p = 0.004）。在中国注册研究中，中国 COPD 患者本品组与安慰剂组第 26 周 SGRQ 评分的平均治疗差异具有临床意义（-4.57，支持本品更优，p = 0.002）。

在 6 个月和 12 个月关键研究中收集了 COPD 急性加重数据。这两项研究中发生中度或重度急性加重（定义为需要全身糖皮质激素和/或抗生素或住院治疗）的患者百分比都有降低。6 个月研究中本品治疗组发生中度或重度急性加重的患者百分比为 17.5%、安慰剂组为 24.2%（风险比：0.69，p = 0.023）；12 个月研究中本品治疗组发生中度或重度急性加重的患者百分比为 32.8%、安慰剂组为 40.2%（风险比：0.66，p = 0.001）。6 个月和 12 个月研究的治疗前 6 个月汇总分析显示，与安慰剂相比较，本品给药可显著延长至首次中度或重度急性加重的时间，降低中度或重度 COPD 急性加重的发生率（0.53 加重/年对比 0.77 加重/年，p<0.001）。汇总分析还显示本品治疗组中需要住院治疗急性加重患者少于安慰剂组（1.7% 对比 4.2%，p = 0.003）。

在 6 个月和 12 个月研究中，与安慰剂相比较，本品每日一次给药可显著减少急救药物（沙丁胺醇）的用量，26 周中每日减少 0.46 喷（p = 0.005），整个 52 周每日减少 0.37 喷（p = 0.039）。

在一项 3 周研究中通过次极量（80%）踏车运动试验评估运动耐量（次极量运动耐受试验）。本品于上午给药，自首次给药后可降低动态过度充气，并维持改善运动持续时间。在治疗第一天与安慰剂相比较，运动后深吸气量改善 230 mL，运动耐受时间增加 43 秒（增加 10%）。治疗 3 周后本品深吸气量改善与首日（200 mL）相似，但与安慰剂相比较，运动耐受时间增加 89 秒（增加 21%）。采用 Borg 量表测定发现本品可减轻运动时的呼吸困难和腿部不适。采用 TDI 评估发现本品也可减轻静息时的呼吸困难。

在 COPD 患者中，本品给药剂量高达 200 μg 时没有观察到平均心率或 QT 间期的改变。在 73 名健康志愿者完整 QT 研究中，与安慰剂相比较，单次吸入给药格隆铵 400 μg（是治疗剂量的 8 倍）没有延长 QTc 间期，心率稍有减慢（最大效应-5.9bpm；24 小时平均效应-2.8bpm）。在年轻健康受试者中研究了静脉给予格隆溴铵 150 μg（相当于格隆铵 120 μg）对心率和 QTc 间期的效应。其最高血药浓度（C_max）是吸入给药格隆铵 50 μg 稳态水平的 50 倍，没有引起心动过速或 QTc 延长。在年轻健康受试者中观察到轻微心率减慢（与安慰剂相比较，24 小时平均差异-2bpm），此为已知的年轻健康受试者中抗胆碱能化合物低暴露量的类效应。

大鼠连续 26 周吸入给予格隆铵 0.07、0.54、3.98 mg/kg/d，可见晶状体混浊和轻微或点状白内障，可能与经鼻吸入给药导致的眼局部高暴露有关。在大鼠中进行的其他毒蕈碱拮抗剂的长期研究中也可见晶状体混浊，可能是种属特异性改变。大鼠中还可见喉部的鳞状上皮化生，呼吸上皮/嗅上皮内的嗜酸性小球，鼻腔内杯细胞的肥大/增生。恢复期后，喉和鼻腔内的变化仍然明显。大鼠中可见肺支气管肺泡连接处轻微上皮改变，认为是适应性反应。本试验未观察到不良反应的剂量（NOAEL）为 0.07 mg/kg/d，按暴露量计算相当于人临床日推荐剂量 50 μg 下 AUC 的 30 倍。

Beagle 犬连续 39 周吸入给予格隆铵，可见一过性心动过速、与药理作用相关的唾液腺、泪腺、哈氏腺和咽喉部分泌减少。NOAEL 为 0.020 mg/kg/d，按暴露量计算相当于人临床日推荐剂量 50 μg 下 AUC 的 10 倍。

格隆铵 Ames 试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠骨髓细胞微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

大鼠连续皮下注射给予格隆铵 1.5 mg/kg/d 可导致雄性和雌性生育力损伤，可见着床数和活胎数减少。在 0.5 mg/kg/d 剂量下未见明显生殖毒性，按暴露量计算，相当于人临床日推荐剂量 50 μg 下 AUC 的约 162 倍。

妊娠大鼠吸入给予格隆铵 0.09、0.54、3.05 mg/kg/d，3.05 mg/kg/d 剂量下动物体重、体重增加和摄食量明显减少。本试验母体 NOAEL 为 0.54 mg/kg/d，3 个剂量下均未见胚胎致死性、胚胎毒性或致畸性。

妊娠兔吸入给予格隆铵 0.40、1.30、3.50 mg/kg/d，在 ≥ 1.3 mg/kg/d 的剂量水平，可见母体体重和摄食量减少，未见胚胎致死性、胚胎毒性或者致畸性。

格隆铵及其代谢产物可泌入大鼠乳汁，乳汁中浓度约为母体血药浓度的 10 倍。

在转基因小鼠经口给药和大鼠吸入给药致癌性试验中，按暴露量计算，格隆铵在高于人临床日推荐剂量 50 μg 下 AUC 的约 53 倍和 75 倍的剂量下未见明显致癌性。