力纬（帕拉米韦氯化钠注射液）

（1）100 mL：帕拉米韦（按 C₁₅H₂₈N₄O₄计）0.3 g 与氯化钠 0.9 g

（2）100 mL：帕拉米韦（按 C₁₅H₂₈N₄O₄计）0.15 g 与氯化钠 0.9 g

根据国外文献报道，临床研究 968 例患者中，出现包括临床检测值异常的不良反应 239 例（24.7％）。主要为腹泻 56 例（5.8％），嗜中性粒细胞减少 27 例（2.8％），蛋白尿 24 例（2.5％）。在针对幼儿安全性评价试验的 117 例患者中，出现包括临床检测值异常的不良反应 34 例（29.1％）。主要表现为腹泻 12 例（10.3％），嗜中性粒细胞减少 11 例（9.4％），呕吐 6 例（5.1％）。幼儿、未成年人可能出现异常行为，应进行监护。

严重不良反应：

1. 休克（发生频率不明）：在给药过程中，应严密观察，若出现血压降低、面色苍白和冷汗等可能提示休克的症状，应立即停止给药，并采取适当的措施。

2. 白细胞减少，嗜中性粒细胞减少（1%-＜5%）：因可能会有白细胞减少、嗜中性粒细胞减少，故应严密观察，若有异常，须中止给药，并采取适当的处置措施。

3. 同类抗病毒药物的严重不良反应：因其他抗流感病毒药物有严重不良反应，故应严密观察，若有异常情形时，需中止给药，并采取适当的处置措施。其他同类抗病毒药物的严重不良反应如下：

（1）过敏；

（2）肺炎；

（3）暴发性肝炎、肝功能损害、黄疸；

（4）皮肤粘膜眼综合症（史蒂文斯-约翰逊综合症），中毒性表皮坏死松解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（5）急性肾功能衰竭；

（6）血小板减少；

（7）精神神经症状（意识障碍、异常行为、谵妄、幻觉、妄想、痉挛等）；

（8）出血性肠炎。

4. 其他不良反应（见表 1）

本品完成的临床试验中，354 例受试者使用了帕拉米韦氯化钠注射液，不良反应发生率在 32.2%-37.78%。常见不良反应为临床检测值异常和消化系统症状，偶见心血管和神经系统反应。临床检测值异常主要表现为血中网织红细胞降低，白细胞计数降低、中性粒细胞比降低、淋巴细胞比升高和甘油三酯升高等；消化系统反应常见腹泻、恶心、呕吐、胃疼等。个别患者心血管系统可出现胸闷、心电图异常等。个别患者中枢神经系统反应可有头晕、失眠等。偶可发生肌肉骨骼系统反应，发生率均 ＜ 1.0%。连续给药肝功能异常发生率为 4.44%。停药后一般可自行恢复。

作用机制：

帕拉米韦是环戊烷类抗流感病毒药物，可结合于流感病毒神经氨酸酶的活性位点，对人类 A 型和 B 型流感病毒有抑制活性。生化分析显示帕拉米韦能抑制几种 A 型和 B 型流感病毒株的神经氨酸酶话性。对 A 型流感病毒株的中位 IC₅₀值为 0.2nM（0.09-1.4M，n = 15），对于 B 型流感病毒株的中位 IC₅₀值为 1.3nM（0.06-11nM，n = 8），对于 2009HN1A 型流感病毒株（猪流感）的 IC₅₀值范围为 0.06-0.26nM。

抗病毒活性：

在细胞培养试验中考察了帕拉米韦对实验室病毒株和临床分离病毒株的抗病毒活性。对季节性 A 型 HIN1 流感株的 EC₅₀值为 1μM（0.09-21μM，n = 5），对 A 型 H3N2 流感株的 EC₅₀值为 0.07μM（<0.01-0.16uM，n = 12）。对 B 型流感株的 EC₅₀值为 2.2μM（0.06-3.2μM，n = 5）。细胞培养中的抗病毒活性、神经氨酸酶抑制活性和人体中持续流感病毒复制之间的关系尚未建立。有限的生化分析、细胞培养和动物模型数据显示帕拉米韦和奥司他韦的抗病毒活性有协同作用。尚无数据显示帕拉米韦与扎那米韦有协同作用。在鼠流感 A 型病毒感染模型中，帕拉米韦与奥司他韦联合用药显示抗病毒活性增强，但其临床意义尚不清楚。

耐药性：

尚无帕拉米韦耐药性的临床数据，细胞培养研究中发现，帕拉米韦耐药株流感病毒 A/WSN/33（HIN1）的特征是 H275Y 基团，表达奥司他韦耐药相关性 H275Y 基团的 A 型 HIIN1 临床分离株亦显示对帕拉米韦耐药。已经在使用奥司他韦的患者的 2009 HN1 中发现了 H275Y 基团，至 2009 年 9 月 5 日，治疗和未治疗患者临床分离株的耐药率 < 1%。帕拉米韦的耐药途径尚未完全明确。

交叉耐药性：

在流感病毒神经氨酸酶抑制剂中已发现了交叉耐药性。在一项神经氨酸酶分析中，奥司他韦耐药基团 E119V（A/H3N2）D198N（B），H275Y（A/H1N1）和 R292K（H2N2）分别使对帕拉米韦的敏感性下降了 1、4.8、100 和 80 倍；扎那米韦耐药基团 E119A（H4N2）E119 G（H4N2）、E119 G（H4N2）和 R152K（B）分别使对帕拉米韦的缴感性下降了 1、33、2 和 400 倍。生化分析中对帕拉米韦抑制作用的敏感性与临床有效性之间的关系尚未建立。

1. 吸收（血浆中浓度）

（1）成人

健康成年人各 10 例分别使用 150 mg、300 mg、600 mg 的单次静脉滴注时的血浆中浓度如图 1 所示，单次/重复点滴静脉注射时的药代动力学参数见表 4。C_max及 AUC 为用量按比例增加，平均滞留时间（MRT）约 2 小时，帕拉米韦迅速消失。重复给药时的体内动态几乎与单次给药时间相同，未发现蓄积性。

（2）幼儿患者（国外文献）

给幼儿患者 115 例（4 个月-15 岁）进行 10 mg/kg（体重 60 kg 以上者 600 mg）的单次静脉滴注时，在滴注结束后 4 小时内的血浆浓度（185 点）如图 2 所示。另外，采用能够检测血浆中浓度的全部 297 点进行了群体药物动力学分析，所获得的药动力学分析，所获得的药动力学参数如表 5 所示。

（3）肾功能障碍者血浆中浓度（国外文献）

1）根据以日本人健康成年人和流感患者，以及外国人健康成年人，肾功能障碍者以及健康老龄者对象进行的临床试验，在所获得的 332 个受试者中，对其中的 3199 点血浆中浓度进行了群体药动力学分析。作为对于帕拉米韦的药物动力学（CL）的影响因素，肾功能障碍的程度（Ccr）对药物动力学的影响很大，所以，必须考虑与 Ccr 相适应的给药量调整。

对肾功能障碍者组进行剂量调整时（相当于 300 mg 剂量）的血浆中浓度模拟如图 3 所示。各个肾动能障碍者组的剂量调整时的 C_max以及 AUC 如表 6 所示。

2）对包括肾功能障碍者在内的 22 例采用 2 mg/kg（非批准用量）的单次静脉滴注时的血浆中浓度见图 4，药动学参数如表 7 所示。结果显示，随着肾功能的降低，帕拉米韦从血浆中的消失延迟，AUC 增大。

（4）血液透析患者（国外文献）

对 6 例血液透析患者进行 2 mg/kg（非批准用量）的单次静脉滴注时的血浆中浓度如图 5 所示。滴注开始 2 小时后至 4 小时，通过血液透析，血浆中浓度约降低到 1/4。

（5）老龄者（国外文献）

对健康老龄者（65 岁以上）20 例、健康非老龄者 6 例进行了 4 mg/kg（非批准用量）单次静脉滴注时的药动力学参数如表 8 所示。老龄者的 AUC 约为非老龄者的 1.3 倍，但 C_max类似。

2. 分布

人体内帕拉米韦的平均分布容积（VSS）单次给药约为 30L，连续给药约为 17L。

对大鼠和小鼠的研究显示，帕拉米书在组织分布广泛，各组织中药物在 2 分钟可达最大值，其中肾含量最高；药物分布到体内各个组织后消除也较快，无组织蓄积现象。对大鼠按照[¹⁴C]-帕拉米韦 24 mg/kg 进行单次静脉注射给药的时候，所有的组织中的放射性浓度在给药 5 分钟后达到最高浓度。同时，作用部位的肺和气管也显示了良好的分布，主排泄脏器的肾脏确认有更高的分布。所有的组织中放射性浓度均在给药 48 小时后降低到定量极限以下，显示了在组织中蓄积性和残留性很低。另外，也显示出对脑内的转移性很低。

帕拉米韦与人、犬、大鼠血浆的蛋白结合率较低，体外试验的平均结合率均在 10%-30% 范围内。

根据文献，静脉滴注帕拉米韦时，上呼吸道分泌液中的药物浓度随着给药量的增加而增大。在上呼吸道分泌液中，与血浆中相比，确认 AUC 有 3%-9% 发生了转移。另外，在给药 400 mg 时的咽部分泌液以及鼻腔分泌液中的浓度为最高浓度，分别平均为 930 和 1210 ng/mL。人体血清蛋白结合率，在 1-100rg/mL 的浓度范围时为 0.3%-1.8%。

3. 代谢·排泄

帕拉米韦不经肝脏代谢，以药物原形主要经肾由尿排泄。

（1）对健康成人 10 例进行 150 ng、300 ng 的单次和连续 5 日静脉滴注时，在血浆及尿中未检出代谢物，仅检出了原形。

（2）对健康成人各 10 例分别进行 150 mg、300 mg、600 mg 的单次静脉滴注时，给药开始后 24 小时内的尿中排泄率（平均值）为 72.2%-82.3%，6 天重复给药时的总给药量的尿中排泄率（平均值）为 70.9%-73.4%。

（3）据文献在体外试验中，帕拉米韦对主要的人体肝细胞色素 P450（CYP）酵素的 CYP1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1 以及 3A4 未显示抑制作用，对 CYP1A2、2A6、2C9、2C19、2D6 以及 3A4 未显示诱导作用。另外，帕拉米韦不属干 P-糖蛋白的基质，所以也未显示 P-糖蛋白的抑制药物转运。

中国开展 II/III 期临床研究：

在国内开展了以成年人为对象 18 个临床研究中心参与的 II/III 期临床研究，对帕拉米韦氯化钠注射液治疗甲型流感的有效性进行了评估。

单次给药：试验采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药和安慰剂平行对照（1﹕1﹕1﹕1）设计，分为帕拉米韦注射液 600 mg、帕拉米韦注射液 300 mg、磷酸奥司他韦胶囊、安慰剂共四组。

帕拉米韦注射液单次给药，磷酸奥司他韦胶囊连续 5 天给药。结果 412 例患者的流感症状持续时间的中间值如表 2 所示。帕拉米韦 300 mg 剂量组，比磷酸奥司他韦胶囊组缩短了流感持续时间（p＜0.05）且差异有统计学意义；帕拉米韦各剂量组和磷酸奥司他韦胶囊组比安慰剂组缩短了流感持续时间（p＜0.05）且差异有统计学意义。

重复给药：采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照设计。帕拉米韦组 300 mg/日，持续 5 天静脉滴注给药，对照组磷酸奥司他韦胶囊口服 5 天连续给药。结果 88 例的流感持续时间的中间值如表 3 所示。

帕拉米韦 300 mg 剂量组与磷酸奥司他韦胶囊组比较流感持续时间差异无统计学上的意义（p>0.05）；病毒核酸检测转阴时间组间差异同样无统计学意义。

靶器官毒性：

在家兔和大鼠研究中，可见与肾相关的毒性反应，包括肌酐增加、ALT 和 AST 增加、血液学异常（包括红细胞计数下降）。动物中观察到的毒性反应在人体易于监测。基于有限的数据，尚未发现实验室检查异常（包括可能与帕拉米韦有关的蛋白尿和其他肾脏异常）的剂量相关性。

遗传毒性：

帕拉米韦 Ames 试验、CHO 染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

大鼠和家兔生育力及发育研究中均未见致畸作用。与人静脉注射 600 mg 剂量下的系统暴露量（AUC＝90 μg•h/mL）相比，大鼠和家兔静脉给药帕拉米韦的暴露量分别为人的 8.4 倍和 1.5 倍。妊娠家兔静脉给予帕拉米韦 200 mg/kg，可导致严重的母体毒性（剂量限制性肾病），以及与母体毒性相关的流产率增加和胚胎毒性。

家兔被认为是敏感动物，在非妊娠家兔的一般毒性研究中亦发现了肾脏毒性。与人静脉注射 600 mg 剂量下的 AUC（90 μg•h/mL）相比，非妊娠家兔肾脏毒性的安全范围小于 1。在妊娠大鼠中，帕拉米韦剂量达 600 mg/kg 未导致明显的母体毒性或胚胎毒性。

大鼠在妊娠第 6 至 17 天，经静脉连续输注帕拉米韦 24 h，剂量为 50、400、1000 mg/kg/日，每日 1 次。与帕拉米韦有关的主要毒性反应为胎仔肾乳头缩小、输尿管扩张和巨输尿管症。