爱地希（注射用维迪西妥单抗）

60 mg/支。

本说明书描述了在临床研究中观察到的判断为可能由注射用维迪西妥单抗引起的不良反应近似的发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，所以在一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一药物临床试验中的发生率进行比较，可能也无法反映临床实践中的实际发生率。

在临床研究中，对至少接受一次注射用维迪西妥单抗（2.0 mg/kg 和 2.5 mg/kg）治疗的 544 例恶性肿瘤患者安全性进行汇总分析，数据来自试验 C001（N = 15）、C002（N = 46）、C003（N = 97）、C005（N = 43）、C006（N = 152）、C008（N = 127）、C009（N = 64）。涵盖肿瘤类型包括胃痛（N = 164）、乳腺癌（N = 264）、尿路上皮癌（N = 111）以及其他实体瘤（N = 5）。该汇总人群中位治疗时间为 18.86 周（范围 10.29-31.50 周）。32.4% 的患者接受本品治疗 ≥ 6 个月，10.8% 的患者接受本品治疗 ≥ 12 个月。

接受本品治疗的 544 例患者最常见的不良反应（发生率 ≥ 30%）为转氨酶升高（60.5%）、白细胞计数降低（52.6%）、中性粒细胞计数降低（49.3%）、感觉减退（47.1%）、虚弱（43.8%）、脱发（43.2%）、恶心（35.3%）。最常见的 3 级及以上不良反应（发生率 ≥ 5%）为中性粒细胞计数降低（16.5%）、白细胞计数降低（9.2%）、感觉减退（8.3%）、γ-谷氨酰转移酶升高（6.8%）和虚弱（5.1%）。11.4% 的患者在注射用维迪西妥单抗单药治疗后报告了严重不良反应，最常见的严重不良反应（ ≥ 1%）为中性粒细胞计数降低（1.7%）肝功能异常（1.5%）、虚弱（1.3%）、肠梗阻（1.1%）、感觉减退（1.3%）。导致停药的最常见不良反应为感觉减退（6.1%）和周围神经病（2.2%）；导致剂量减少的最常见不良反应为感觉减退（7.2%）和中性粒细胞计数降低（4.0%）；导致暂停用药的最常见不良反应为中性粒细胞计数降低（10.3%）和感觉减退（6.6%）。

表 3 列出了注射用维迪西妥单抗在临床研究中观察到的不良反应。下文按 MedDRA 系统器官分类（SOC）和频率分别列举。发生频率定义如下：十分常见（ ≥ 10%），常见（ ≥ 1%-<10%），偶见（ ≥ 0.1%-<1%），罕见（ ≥ 0.01%-<0.1%），十分罕见（<0.01%）。在每个发生频率分组内，不良反应按发生率从高到低依次排列。

以下不良反应的数据基于在临床研究中接受过 2 种剂量（2.0 mg/kg Q2W 及 2.5 mg/kg Q2W）注射用维迪西妥单抗治疗的患者（N = 544）。针对这些不良反应的处理指南详见【注意事项】。

在临床研究中，52.6% 的患者发生白细胞计数降低，其中 8.6% 为 3 级，0.6% 为 4 级；49.3% 的患者发生中性粒细胞计数降低，其中 12.5% 为 3 级，4.0% 为 4 级；29.2% 的患者出现贫血，其中 2.9% 为 3 级，0.2% 为 4 级；16.0% 的患者发生血小板计数降低，其中 0.4% 为 3 级，0.4% 为 4 级。发生血液学异常不良反应患者中 62.1% 自行或经过治疗后可痊愈或缓解。血液学异常不良反应导致 0.7% 的患者永久停药，4.2% 的患者剂量减少，14.2% 的患者暂停用药。在临床研究中，血液学异常不良反应的中位发生时间在首次用药后的 28 天（范围 2-751 天），中位持续时间 15 天（范围 1-388 天）。

在临床研究中，本品治疗期间观察到转氨酶升高（包括天门冬氨酸氨基转移酶升高和丙氨酸氨基转移酶升高），发生率为 60.5%，大多数为 1-2 级，3 级发生率为 2.2%，4 级发生率为 0.2%。发生转氨酶升高的患者中 49.2% 的患者自行或经过治疗后可痊愈或缓解。转氨酶升高不良反应导致 2.0% 的患者剂量减少，9.7% 的患者暂停用药，无永久停药。在临床研究中，转氨酶升高不良反应的中位发生时间在首次用药后的 28 天（范围 4-256 天），中位持续时间 21 天（范围 1-1824 天）。

在临床研究中发生的胃肠道相关不良反应主要为：恶心 35，3%（包括 3 级 0.7%）、呕吐 19.1%（包括 3 级 0.6%）、便秘 14.3%（包括 3 级 0.2%）、腹痛 11.2%（包括 3 级 0.4%），严重程度多数为 1-2 级，无 4 级或 5 级事件。发生胃肠道反应患者中，75.1% 的患者自行或经过治疗后可痊愈或缓解。胃肠道反应导致 1.3% 的患者剂量减少，3.3% 的患者暂停用药，无永久停药。在临床研究中，胃肠道反应的中位发生时间在首次用药后的 70 天（范围 1-256 天），中位持续时间 5 天（范围 1-736 天）。

在临床研究中，本品治疗期间观察到 47.1% 的患者报告感觉减退，其中 8.3% 为 3 级，无 4 级和 5 级病例；9.6% 的患者报告周围神经病，其中 2.0% 为 3 级，无 4 级和 5 级病例。发生周围神经病不良反应患者中，11.5% 的患者自行或经过治疗后可痊愈或缓解。周围神经病不良反应导致 8.6% 患者永久停药，9.7% 的患者剂量减少，8.8% 的患者暂停用药。开始使用本品治疗至周围神经病发生的中位时间为 98 天（范围：1-1301 天），中位持续时间为 112 天（范围：1-1706 天）。

在临床研究中，本品治疗期间观察到 2.0% 的患者发生输液相关反应，1.8% 的患者发生超敏反应，严重程度均为 1-2 级。输液相关反应/超敏反应（集合术语，包括潜在症状）中 0.4% 患者剂量减少，0.4% 患者暂停用药，无永久停药。输液相关反应/超敏反应中位持续时间为 1 天（范围 1-167 天）。

所有治疗性蛋白药物均有发生免疫原性的可能。抗药物抗体（anti-drug antibody，ADA）发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受多种因素的影响，包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其他基础疾病等。因此，应慎重比较不同产品的 ADA 发生率。

基于 C001CANCER 和 C002CANCER 二项临床研究，采用桥接式-电化学发光免疫分析法（Bridging-ECLIA）检测 80 例晚期实体瘤患者静脉给予注射用维迪西妥单抗（剂量范围 0.5 mg/kg-3.0 mg/kg）前、后，血清中 ADA 的产生情况。本品给药前、后共 19 例患者呈现 ADA 阳性，总发生率为 23.8%。在 80 例患者中有 69 例患者收集到给药后 ADA 数据，其中有 3 例患者基线 ADA 呈阳性，其余均为基线 ADA 阴性。在基线 ADA 阳性的患者中，1 人给药后 ADA 为阴性：2 人为给药后 ADA 一过性阳性。在基线 ADA 阴性的患者中，有 11 人（15.9%）为给药后 ADA 一过性阳性，4 人（5.8%）为给药后 ADA 持续阳性。结果显示 ADA 持续阳性发生率较低，但由于现有数据有限，尚不能判断 ADA 的产生对本品药代、安全性及有效性的影响。

对本说明书【成份】项下的活性成份或辅料过敏者禁用。

维迪西妥单抗是一种新型的靶向 HER2 的抗体偶联药物（ADC），由重组的人源化 HER2IgG1 单克隆抗体通过连接子与微管抑制剂 MMAE 偶联而成。维迪西妥单抗的抗体部分结合至细胞表面 HER2 的胞外结构域后，ADC 复合物经细胞内吞并转运到溶酶体，连接子经酶切后释放出微管抑制剂 MMAE，破坏细胞内微管网络，导致有丝分裂细胞周期停止和细胞凋亡。此外，体外研究显示，维迪西妥单抗可抑制 HER2 受体信号，并具有抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用。

通过以局部晚期或转移性胃癌为主的实体瘤患者的 I 期临床研究 C002CANCER 和一项纳入了 88 例患者的群体药代动力学（PopPK）分析，评估了注射用维迪西妥单抗的药代动力学特征。研究 C002CANCER 共 57 例患者接受静脉滴注注射用维迪西妥单抗治疗，剂量范围 0.1 mg/kg-3.0 mg/kg。给药后，可在血清中检测到 3 种形式的分析物：至少结合一个 MMAE 的结合抗体、总抗体和 MMAE。静脉滴注给药后，在 0.5-2.5 mg/kg 剂量范围内，结合抗体和 MMAE 的暴露量随剂量增加而增加，暴露量与剂量基本呈线性关系。在另一项乳腺癌患者的临床研究（C003CANCER 研究）显示，HER2 阳性乳腺癌患者每两周一次静脉滴注 2.0 mg/kg 后，结合抗体和 MMAE 的稳态平均 C_max分别为 35.88 μg/mL 和 5.1 ng/mL，稳态平均 AUC_0-∞分别为 821.28 μg·h/mL 和 472.57 ng·h/mL。本品的药代动力学结果汇总如下。

注射用维迪西妥单抗静脉滴注给药后，血清中药物浓度迅速升高，结合抗体和总抗体浓度在滴注结束前后达峰，而血清中 MMAE 的浓度在滴注结束后约 2 天达峰。结合型抗体、总抗体和 MMAE 的峰浓度呈剂量依赖性。

稳态时，总抗体平均表观分布容积为 72.09-87.18 mL/kg，结合抗体的表观分布容积为 124.71-340.81 mL/kg。根据群体药代动力学结果估计 MMAE 中央室和外周室表观分布容积（VMc 和 VMp）分别为 29.0L 和 59.3L。

在临床研究中，血清中 MMAE 暴露量一直处于较低水平。MMAE 是细胞色素 P4503A4 的底物，也可能是细胞色素 P4502D6 的底物。体外研究数据表明，MMAE 主要经细胞色素 P4503A4/5 代谢。

患者接受 2.0 mg/kg（Q2W）和 2.5 mg/kg（Q2W）剂量单次给药后，血清中结合抗体的清除率分别为 2.80±0.65 mL/h/kg 和 2.36±0.16 mL/h/kg，半衰期分别为 33.07±11.66 h 和 45.69±17.62 h；MMAE 的半衰期分别为 66.51±45.12 h 和 63.97±17.59 h。2.0 mg/kg（Q2W）剂量组和 2.5 mg/kg（Q2W）剂量组的受试者多次用药后血清中结合抗体的蓄积比率 Ra_（Cmax）和 Ra_（AUC）的中位值均接近 1.0，多次给药后未观察到结合型抗体的蓄积。同时，多次给药后也未见血清中 MMAE 的蓄积。

群体药代动力学模型结果显示年龄，肌酐清除率（CrCL）等因素对结合抗体和 MMAE 的药代动力学特征无影响。体重对结合抗体和 MMAE 的分布和清除的影响具有临床意义，当患者体重为研究人群中位体重时，血清中结合抗体和 MMAE 的清除率分别为 0.178L/h 和 1.01L/h；估算的消除相半衰期分别约为 1.3 天（31 h）和 2.6 天（62 h）。

儿童患者

尚未在儿童或青少年中进行本品的药代动力学研究。

老年患者

群体药代动力学分析显示年龄（26-75 岁）对本品的药代动力学无影响。

本品未进行专门的肾功能不全患者药代动力学研究。基于包括轻度（肌酐清除率[CLcr]>60 且<90 mL/min）或中度（CLcr>30 且<60 mL/min）（依据 Cockcrof-Gault 估算）肾功能不全患者的群体药代动力学分析，与正常肾功能（CLcr>90 mL/min）相比，轻度或中度肾功能不全患者体内的结合抗体或 MMAE 的暴露量未见明显差异。

肝功能不全患者

本品未进行专门的肝功能不全患者药代动力学研究。基于群体药代动力学分析，与肝功能正常患者相比，轻度肝功能不全（基于 NCI 肝损分级标准）患者的结合抗体稳态暴露无明显差异，而 MMAE 的稳态暴露略有升高趋势，但仍在已上市 vC-MMAE 类 ADC 的 MMAE 一般暴露范围内。

遗传药理学

本品未进行遗传药理学研究。

C006 研究是一项随机、对照、多中心 III 期临床研究，评价注射用维迪西妥单抗治疗 HER2 阳性存在肝转移的晚期乳腺癌患者的有效性和安全性。入组患者经组织学和/或细胞学确诊的浸润性乳腺癌，同时影像学提示存在肝转移证据，经中心实验室确认 HER2 表达阳性（HER2 免疫组织化学检查结果为 3 + 或 FISH + ），既往接受过曲妥珠单抗或其生物类似物和紫杉类药物治疗。除外脑转移和/或癌性脑膜炎、以及严重的、无法控制的其

他伴随疾病的患者。符合入组标准的患者以 1：1 比例随机接受注射用维迪西妥单抗或拉帕替尼联合卡培他滨治疗。注射用维迪西妥单抗 2.0 mg/kg，静脉滴注，每 2 周一次。甲苯磺酸拉帕替尼片：1250 mg，每天口服一次，21 天为 1 周期。卡培他滨片：2000 mg/m²/天，分 2 次口服，间隔约 12 小时，连服 14 天休息 7 天，21 天为 1 周期。根据晚期疾病既往接受的化疗线数和是否合并肺转移对随机化进行分层。治疗直至发生疾病进展、不可耐受毒性、死亡、或撤回知情同意。肿瘤影像学评估依据 RECISTv1.1 进行，筛选期影像学评估作为基线，随机后每 6 周（±7 天）评估一次。

主要终点为独立疗效评价委员会（IRC）评估的 PFS，次要终点包括研究者评估的无进展生存期（PFS）、

总生存期（OS）等。

研究共入组 104 例患者，注射用维迪西妥单抗组 53 例，拉帕替尼联合卡培他滨组 51 例。治疗组之间的人口统计学特征和基线疾病特征相似：患者全部为女性，中位年龄 53.0 岁（范围：29-68 岁），58.7% 患者美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为 1 分，56.7% 患者激素受体状态阳性，38.5% 患者合并肺转移，88.5% 患者既往接受的化疗线数 ≤ 1。

截至 2023 年 12 月 31 日，基于 IRC 根据 RECISTV1.1 评估，与拉帕替尼联合卡培他滨相比，注射用维迪西妥单抗降低了 43.9% 的疾病进展或死亡风险（HR = 0.561.95.48%CI：0.347.0.906），P = 0.0143。同时显示注射用维迪西妥单抗相较于拉帕替尼联合卡培他滨的 OS 获益，HR = 0.563（95%CI：0.246，1.289）。亚组分析及其他疗效终点结果均提示注射用维迪西妥单抗组的疗效优势。

C005 研究是一项在既往接受至少一线系统化疗后出现疾病进展或不能耐受的 HER2 过表达（定义为 HER2 免疫组织化学检查结果为 2 + 或 3 + ）、局部晚期或转移性尿路上皮癌（包括膀胱、输尿管、肾孟及尿道来源）患者中开展的开放性、多中心、单臂 II 期临床试验。入组患者均为中心实验室确认的 HER2 过表达的无法手术切除的局部进展或转移性尿路上皮癌，ECOG 评分 0-2，既往未接受过同类型 ADC 产品治疗；除外癌性脑膜炎、严重心脏疾病、未稳定的脑转移患者以及有严重的、无法控制的其他伴随疾病的患者。

共计 43 例患者入组并接受注射用维迪西妥单抗 2.0 mg/kg，静脉滴注，每 2 周一次治疗，直至发生疾病进展、不可耐受毒性、死亡或患者撤回知情同意书。入组人群中 76.7% 患者为男性，中位年龄 64.0 岁（范围：45-75 岁），51.2% 患者有肺转移，46.5% 患者有肝转移，30.2% 患者肝肺同时转移；95.3% 患者既往接受过含铂治疗，包括顺铂、卡铂等，32.6% 患者既往接受过 2 线及以上治疗，18.6% 患者既往接受过 PD-1/PD-L1 治疗；美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分大部分为 1 分（28 例，65.1%），HER2 免疫组化检查（IHC，中心实验室检测结果）结果为 2 + 和 3 + 的患者分别为 26 例（60.5%）和 17 例（39.5%）。

按照基线时 HER2 表达水平分析：

中心实验室采用免疫组化检查（IHC）对入组受试者基线时的肿瘤组织标本进行 HER2 表达的分析，结果为 2 + 和 3 + 的患者分别为 26 例（60.5%）和 17 例（39.5%）。HER2IHC2 + IRC 评价的 ORR 为 46.2%（95% 置信区间：26.6%，66.6%），HER2IHC3 + IRC 评价的 ORR 为 58.8%（95% 置信区间：32.9%，81.6%）。

C009 研究是一项在既往至少接受过铂类、吉西他滨及紫杉类药物治疗失败且 HER2 过表达（定义为 HER2 免疫组织化学检查结果为 2 + 或 3 + ），局部晚期或转移性尿路上皮癌（包括膀胱、输尿管、肾盂及尿道来源）患者中开展的开放性、多中心、单臂 II 期临床试验。入组患者均为中心实验室确认的 HER2 过表达的无法手术切除的局部进展或转移性尿路上皮癌，ECOG 评分 0-1，既往未接受过同类型 ADC 产品治疗；除外癌性脑膜炎、未稳定的脑转移患者、严重心脏疾病、以及有严重的、无法控制的其他伴随疾病的患者。

共计 64 例患者入组并接受注射用维迪西妥单抗 2.0 mg/kg，静脉滴注，每 2 周一次治疗，直至发生疾病进展、不可耐受毒性、死亡或患者撤回知情同意书。入组人群中 73.4% 患者为男性，中位年龄 62.5 岁（范围：40-79 岁），48.4% 患者有肺转移，43.8% 患者有肝转移，20.3% 患者肝肺同时转移；100% 患者既往接受过含铂治疗，包括顺铂、卡铂等，85.9% 患者既往接受过 2 线及以上治疗，29.7% 患者既往接受过 PD-1/PD-L1 治疗；ECOG 评分大部分为 1 分（38 例，59.4%），HER2 免疫组化检查（IHC，中心实验室检测结果）结果为 2 + 和 3 + 的患者分别为 41 例（64.1%）和 23 例（35.9%）。

按照基线时 HER2 表达水平分析：

中心实验室采用免疫组化检查（IHC）对入组受试者基线时的肿瘤组织标本进行 HER2 表达的分析，结果为 2 + 和 3 + 的患者分别为 41 例（64.1%）和 23 例（35.9%）。HER2IHC2 + IRC 评价的 ORR 为 43.9%（95% 置信区间：28.5%，60.3%），HER2IHC3 + IRC 评价的 ORR 为 60.9%（95% 置信区间：38.5%，80.3%）。

C008 研究为一项在至少接受过 2 个系统化疗的 HER2 过表达（定义为 HER2 免疫组织化学检查结果为 2 + 或 3 + ）局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者中开展的开放性、多中心、单臂 II 期临床试验。研究主要终点为 IRC 根据 RECIST1.1 标准评估的客观缓解率（ORR），次要研究终点为研究者评价的 ORR、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）、肿瘤进展时间（TTP）、疾病控制率（DCR）。安全性指标为不良事件等。

共计 127 例患者入组并接受注射用维迪西妥单抗 2.5 mg/kg，静脉滴注，每 2 周一次治疗，直至发生疾病进展、不可耐受毒性、死亡或患者撤回知情同意书。入组患者中男女比例为 93：34，中位年龄 58 岁（范围：24-70 岁），中位病程时间为 17.1 个月（范围：3.8-94.5 个月），超过一半患者（71 例，55.9%）伴有肝转移，有 57 例（44.9%）患者伴肺转移，接近一半的患者（60 例，47.2%）既往接受过 3 线及以上治疗，ECOG 评分大部分为 1 分（98 例，77.2%），HER2 免疫组化检查（IHC）结果为 2 + 和 3 + 的患者数相当，分别为 61 例（48.0%）和 64 例（50.4%）。

IRC 评价的 ORR 为 24.4%（95% 置信区间：17.2%，32.8%），中位缓解持续时间（DOR）为 4.7 个月（95% 置信区间：3.4，6.9），疾病控制率（DCR）为 41.7%（95% 置信区间：33.0%，50.8%），研究者评价的 ORR 为 23.6%（95% 置信区间：16.5%，32.0%）。总体人群中位 PFS 为 4.1 个月（95% 置信区间：3.5，4.8），中位 OS 为 7.9 个月（95% 置信区间：6.7，9.6）。

按照基线时 HER2 表达水平分析：

采用免疫组化法对入组受试者的基线时的肿瘤组织标本进行 HER2 表达的分析，其中 61 例受试者为 IHC2 + ，ORR 为 23.0%（95% 置信区间：13.2%，35.5%）；64 例受试者为 IHC3 + ，ORR 为 26.6%（95% 置信区间：16.3%，39.1%）；2 例受试者的肿瘤组织中 HER2 的 IHC 检测结果未知（但 FISH 结果为阳性），相应的疗效结果未进行合并分析。

按照既往是否接受过赫赛汀（曲妥珠单抗）治疗分析：

74 例受试者既往接受过赫赛汀的治疗，ORR 为 27.0%（95% 置信区间：17.4%，38.6%）；53 例受试者既往没有接受过赫赛汀治疗，ORR 为 20.8%（95% 置信区间：10.8%，34.1%）。

维迪西妥单抗小分子部分为微管抑制剂 MMAE。MMAE 体外 Ames 试验及 L5178Y 小鼠淋巴瘤突变试验为阴性，大鼠体内骨髓微核试验为阳性。

尚未开展维迪西妥单抗的生育力研究和胚胎-胎仔发育研究。大鼠 12 周重复给药毒性试验中，每 2 周 1 次静脉注射维迪西妥单抗，给药剂量 ≥ 6 mg/kg 时，可见睾丸及附睾萎缩，6 周恢复期后未见完全恢复。小分子部分为 MMAE 的 ADC 药物的文献资料显示，妊娠大鼠给予 CD30-MMAE 可见胚胎-胎仔毒性，包括早期吸收与着床后丢失增加，和外观畸形（即脐疝和后肢转位异常）。

尚未进行维迪西妥单抗或 MMAE 的致癌性研究。