首页搜索结果

药品说明书详情

Rx医保乙类

依折麦布片（北京福元）

Ezetimibe Tablets

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2021年7月20日|修改日期：2022年8月4日

成份

本品主要成份为：依折麦布

化学名称：1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮

化学结构式：

分子式：C₂₄H₂₁F₂NO₃

分子量：409.4

规格

10 mg。

适应症

原发性高胆固醇血症本...登录

用法用量

患者在接受本品治疗的...登录

儿童用药

在 ≥ 6 岁的儿童患者中本品的药代动力学与成年患者相近。尚无小于 6 岁的儿童人群的药代动力学资料。在一项为期 12 周的临床对照试验中，对本品在 6 至 10 岁的患有杂合子家族性或非家族性高胆固醇血症的患者中的安全性和有效性进行了评价。接受本品治疗的儿童的不良反应特征与用本品治疗的成年患者类似。这项研究中，对男孩或女孩成长或性成熟总体未检测到影响。但尚未对依折麦布治疗期超过 12 周后对生长和性成熟的影响进行研究。（参见【用法用量】；【不良反应】；和【临床试验】，儿科患者（6 至 17 岁）中的临床研究。）

在一项对青春期男孩和女孩（月经初潮后至少一年）进行的临床对照试验中，评估了 10 至 17 岁患有杂合子家族性高胆固醇血症患者联合使用本品与辛伐他汀的安全性和有效性。用本品和高达 40 mg/天辛伐他汀治疗的青少年患者的不良反应特征与用本品和辛伐他汀治疗的成年患者类似。在这项对照研究中，未检测到对青春期男孩或女孩生长或性成熟的影响，对女孩月经周期的长短也没有任何影响。（参见【用法用量】；【不良反应】；和【临床试验】，在儿科患者（6 至 17 岁）中的临床研究。）

不良反应

在为期 112 周的临床研究中，患者每天单独（n = 2396）或与他汀类（n = 11308）或与非诺贝特（n = 185）联合应用本品 10 mg 的结果表明：患者普遍对本品耐受性良好，不良反应轻微且呈一过性，副作用的总体发生率与安慰剂相似，由不良反应导致的停药率与安慰剂组相当。

以下常见的（ ≥ 1/100，<1/10）或不常见的（ ≥ 1/1000，＜1/100）药物相关不良反应报道见于单独应用本品的患者（n = 2396），发生率高于安慰剂组（n = 1159）、以及见于与他汀类联合应用的患者（n = 11308），发生率高于单独应用他汀的患者（n = 9361）。

单独应用本品：

实验室检查：

不常见的：谷丙转氨酶（ALT）和/或谷草转氨酶（AST）升高、肌酸磷酸激酶（CPK）升高、γ-谷氨酰基转移酶增加，肝功能检测异常。

呼吸、胸部及纵膈系统异常：

不常见的：咳嗽。

消化系统异常：

常见的：腹痛、腹泻、肠胃气胀

不常见的：消化不良、胃食管返流、恶心

肌肉骨骼和结缔组织异常：

不常见的：关节疼痛、肌肉痉挛、颈部疼痛

代谢和营养异常：

不常见的：食欲不振

血管系统异常：

不常见的：潮热、血压升高

全身性异常和用药部位异常：

常见的：疲倦

不常见的：胸部疼痛、全身疼痛

与他汀类联合应用：

实验室检查：

常见的：ALT 升高、AST 升高。

神经系统异常：

常见的：头痛

不常见的：感觉异常

消化系统异常：

不常见的：口干、胃炎

皮肤和皮下组织异常：

不常见的：瘙痒、皮疹、风疹

肌肉骨骼和结缔组织的异常：

常见的：肌痛

不常见的：背痛、肌性肌无力、肌体疼痛

全身性异常和用药部位异常：

不常见的：乏力、周围性水肿

本品与非诺贝特联合用药：

消化系统异常：

常见的：腹部疼痛

在混合性高脂血症患者进行的多中心、双盲、安慰剂对照的临床研究中，625 名患者治疗 12 周，其中 576 名患者延续治疗 48 周。依折麦布联合非诺贝特的耐受性良好。该研究未设计治疗组间的罕见事件比较。在非诺贝特单独使用及本品与非诺贝特联合用药时，血清转氨酶临床显著升高[持续的＞ 3 倍正常值上限（ULN））]的发生率（95% 可信区间）分别为 4.5%（1.9，8.8）和 2.7%（1.2，5.4）（根据治疗情况调整）。胆囊切除发生率分别为 0.6%（0.0，3.1）和 1.7%（0.6，4.0）（参见【注意事项】）。该研究中依折麦布或非诺贝特单药或两者联用的患者数量不足以评价胆囊疾病的风险。该研究中各组均未出现 CPK 升高＞ 10 倍 ULN 的情况。

本品与辛伐他汀合用：

冠心病患者

在依折麦布/辛伐他汀国际疗效试验（IMPROVE-IT）研究中，总计 18144 例冠心病患者接受治疗，服用依折麦布/辛伐他汀 10/40 mg（n = 9067，其中 6% 剂量上调至依折麦布/辛伐他汀 10/80 mg）或服用辛伐他汀 40 mg（n = 9077，其中 27% 剂量上调至辛伐他汀 80 mg），中位随访期 6.0 年期间安全性特征相似。由于不良反应停药的比例在依折麦布/辛伐他汀治疗组为 10.6%，在辛伐他汀治疗组为 10.1%。肌病发生率在依折麦布/辛伐他汀治疗组为 0.2%，在辛伐他汀组为 0.1%。肌病定义为不明原因的肌肉无力或疼痛伴血清 CK ≥ 10 倍 ULN 或连续两次检测 CK ≥ 5 且<10 倍 ULN。横纹肌溶解症在依折麦布/辛伐他汀治疗组的发生率为 0.1%，辛伐他汀组为 0.2%。横纹肌溶解定义为不明原因的肌肉无力或疼痛伴血清 CK ≥ 10 倍 ULN 且伴有肾损伤表现，或连续两次 CK ≥ 5 且<10 倍 ULN 伴肾损伤表现，或 CK ≥ 10000IU/L 无肾损伤表现。转氨酶连续升高（ ≥ 3 倍 ULN）在依折麦布/辛伐他汀治疗组的发生率为 2.5%，在辛伐他汀治疗组为 2.3%。（参见【注意事项】。）胆囊相关的不良反应在依折麦布/辛伐他汀治疗组和辛伐他汀治疗组分别为 3.1% 和 3.5%。住院胆囊切除的发生率在两组中均为 1.5%。研究期间依折麦布/辛伐他汀治疗组与辛伐他汀治疗组患者诊断癌症（任何新的恶性肿瘤）的比例分别是 9.4% 和 9.5%。

慢性肾病患者

在心脏和肾脏保护研究（SHARP）中，9000 多名慢性肾病患者接受每日依折麦布 10 mg 与辛伐他汀 20 mg 联合治疗（n = 4650）或安慰剂（n = 4620）治疗，中位随访期 4.9 年。依折麦布联合辛伐他汀组和安慰剂组不良事件导致的停药率相似。分别为 10.4% 与 9.8%）；肌病/横纹肌溶解症的发生率分别为 0.2% 和 0.1%，依折麦布辛伐他汀联合治疗组和安慰剂治疗组患者持续性转氨酶升高（>3 倍 ULN）的比例分别为 0.7% 和 0.6%。（参见【注意事项】。）在这项临床试验中，预先定义的不良事件，包括癌症（本品与辛伐他汀联合治疗组和安慰剂治疗组分别为 9.4% 和 9.5%）、肝炎、胆结石胆囊切除或胆结石并发症，或胰腺炎的发生率未见统计学显著增加的情况。

儿科患者（6 至 17 岁）

在一项纳入杂合子家族性或非家族性高胆固醇血症儿科患者（6 至 10 岁）（n = 138）的研究中，接受本品治疗的儿科患者的安全性和耐受性与成年患者类似（参见【儿童用药】和【临床试验】，儿科患者（6 至 17 岁）中的临床研究）。在一项纳入杂合子家族性高胆固醇血症青少年患者（10 到 17 岁，n = 248）的研究中，对本品与辛伐他汀联合用药的安全性和有效性进行了评估。接受本品与辛伐他汀联合治疗的青少年患者的不良反应特征与成年患者类似。

实验室指标：

在本品单独应用的对照临床研究中，服用本品后转氨酶升高（ALT 和/或 AST ≥ 3 倍 ULN）的发生率（0.5%）与安慰剂（0.3%）类似。在本品与他汀类药物联合应用研究中，转氨酶升高在联合应用本品与他汀类药物的患者中发生率为 1.3%。在单独应用他汀类药物的患者中发生率为 0.4%。这种转氨酶升高无临床表现，且与胆汁淤积无关，在中断或继续治疗后降至正常值。

CPK 升高（ ≥ 10 倍 ULN）在单独应用本品或与他汀类药物联合应用患者中的发生率分别与服用安慰剂或单独应用他汀类药物相似。

本品上市后报告的不良反应（忽略因果关系评价）：

血液和淋巴系统的异常：血小板减少症

神经系统异常：头晕；感觉异常。

消化系统异常：胰腺炎；便秘。

皮肤和皮下系统异常：多形性红斑。

肌肉骨骼和结缔组织异常：肌痛；肌病/横纹肌溶解症（参见【注意事项】）。

全身性异常和用药部位异常：无力。

免疫系统异常：超敏反应，包括过敏反应、血管神经性水肿、皮疹和荨麻疹。

肝脏系统异常：肝炎；胆结石；胆囊炎。

精神异常：抑郁。

禁忌

对本品任何成份过敏者。

本品与 HMG-CoA 还原酶抑制剂联合应用，禁用于活动性肝病，或不明原因的血清转氨酶持续升高的患者。

所有 HMG-CoA 还原酶抑制剂被限制用于怀孕及哺乳期妇女。当本品与此类药物联合用药于有潜在分娩可能性的妇女时，应参考 HMG-CoA 还原酶抑制剂产品说明书（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

注意事项

当本品与他汀类或非诺...登录

药理作用

依折麦布通过抑制小肠对胆固醇吸收来减少血液中胆固醇水平。目前已表明依折麦布的分子靶点为甾醇载体 Niemann-Pick C1-like 1（NPC1L1），这种载体与胆固醇和植物甾醇的肠内吸收有关。依折麦布附着在小肠绒毛上皮的刷状缘，抑制胆固醇的吸收，从而减少小肠中胆固醇向肝脏转运，使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除。

药代动力学

吸收

口服后，依折麦布被迅速吸收，并广泛结合成具药理活性的酚化葡萄糖苷酸（依折麦布-葡萄糖苷酸）。依折麦布-葡萄糖苷酸结合物在服药后 1-2 小时内达到平均血浆峰浓度（C_max），而依折麦布则在 4-12 小时出现平均血浆峰浓度。因依折麦布不溶于注射用水性介质中，故无法测得其绝对生物利用度。

依折麦布 10 mg 同食物（高脂或无脂饮食）一起服用并不影响其口服生物利用度。本品可以与食物一起或分开服用。

分布

依折麦布及依折麦布-葡萄糖苷酸结合物与血浆蛋白结合率分别为 99.7% 及 88-92%。

代谢

依折麦布主要在小肠和肝脏与葡萄糖苷酸结合（II 相反应），并随后由胆汁及肾脏排出。在所有研究过的种属中，有极小量依折麦布进行氧化代谢（I 相反应）。依折麦布和依折麦布-葡萄糖苷酸结合物是血浆中检测到的主要药物衍生物，分别占血浆中总药物浓度的 10-20％和 80-90％。血浆中依折麦布和依折麦布-葡萄糖苷酸结合物的清除较为缓慢，提示有明显肠肝循环。依折麦布和依折麦布-葡萄糖苷酸结合物的半衰期约为 22 小时。

清除

受试者口服¹⁴C- 依折麦布（20 mg）后，总依折麦布约占血浆总放射性的 93%。在 10 天的收集期内，从粪便和尿液中分别约可回收服用放射性的 78% 和 11% 。48 小时后，血浆中检测不到放射性。

肝功能不全

轻度肝功能不全患者（Child-Pugh 评分 5 或 6）服用单剂量依折麦布 10 mg 后，总依折麦布 AUC 较正常人群增加约 1.7 倍。在对中度肝功能不全（Child-Pugh 评分 7-9）的患者进行的为期 14 天的多次给药研究中，患者每天服用本品 10 mg，在第 1 天及第 14 天总依折麦布的 AUC 较正常人群高出 4 倍。轻度肝功能不全患者无需调整用药剂量。依折麦布暴露量增加对中度和重度肝功能不全（Child-Pugh 评分>9）患者的影响尚未明确，不推荐依折麦布用于这些患者。（见【禁忌症】及【注意事项】，肝功能不全）

肾功能不全

严重肾功能不全（n = 8；平均 CrCl ≤ 30 mL/min/1.73m^2）患者单剂量应用 10 mg 依折麦布后，其总依折麦布 AUC 较正常人群（n = 9）增加 1.5 倍。但结果无临床意义。因此肾功能不全患者无须调整剂量。

但该研究中的一名患者（肾移植多种药物治疗，包括环孢菌素）的总依折麦布暴露量为正常人 12 倍。

性别

女性总依折麦布血浆浓度较男性轻度升高（升高值<20%）。男性和女性患者用药安全性及用药后 LDL-C 降低程度相近。故不需要根据性别调整剂量。

种族

根据药代动力学荟萃分析，在黑种人及白种人中间，药代动力学无差别。

儿科人群

依折麦布的在 ≥ 6 岁的儿童和成人之间药代动力学参数相似。尚无年龄<6 岁儿童的药代动力学数据。

老年

老年人（>65 岁）依折麦布血浆浓度比年轻人（18-45 岁）高约 2 倍。用依折麦布治疗的老年受试者和年轻受试者的 LDL-C 降低和安全性相似。因此，老年人不需要调整剂量。

联合用药的药代动力学

在对 12 名健康成年男性进行的“鸡尾酒”研究中，ZETLA 对已知通过细胞色素 P450 （IA2、2D6、2CR8/9 和 3A4）代谢的一系列探针药物（咖啡因、右美沙芬、甲苯磺丁脲和静脉注射味达唑仑）无显著影响。这表明依折麦布既不是这些细胞色素 P450 同工酶的抑制剂，也不是其诱导剂。并且依折麦布不太可能影响通过这些酶代谢的药物的代谢。

临床试验

国外临床研究资料显示：

原发性高胆固醇血症

单独用药

在两项多中心、双盲、安慰剂对照、为期 12 周的研究中，1719 名原发性高胆固醇血症患者接受本品每天 10 mg 治疗，本品显著降低 TC，LDL-C，Apo B 和 TG，并增加 HDL-C（见表 1）。在不同年龄、性别、种族和基线 LDL-C 水平的患者中，LDL-C 降低具有一致性。本品对脂溶维生素 A、D、E 的血浆浓度无影响，对凝血酶原时间无影响，不影响肾上腺皮质类固醇的生成。

本品与他汀类联合用药

本品与他汀类起始联合

在 4 项多中心、双盲、安慰剂对照、为期 12 周的研究中，1187 名原发性高胆固醇血症患者接受每天单独应用本品 10 mg 治疗或联合应用不同剂量的阿托伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，洛伐他汀的治疗。联合治疗组患者额外 LDL-C 降低效应与他汀类药物的种类和剂量无关。本品与最小剂量他汀类药物联合降低 LDL-C 的作用优于大剂量单独应用他汀类药物（见表 2）。

本品与他汀类药物联合应用的总体分析中，本品对 TC，Apo B，TG 均有降低作用，而对 HDL-C 有升高作用（表 3）。

在应用他汀类药物治疗过程中加入本品

在一项多中心、双盲、安慰剂对照为期 8 周的临床研究中，769 名原发性高胆固醇血症患者正在接受他汀单药治疗，但尚未达到 NCEP 指定的 LDL-C 水平（100 至 160 mg/dL，根据基线水平），之后随机加服本品或安慰剂。

在基线他汀治疗未达到 LDL-C 目标值的患者中（约 82％），研究终点 LDL-C 达标患者的比例在本品组及安慰剂组分别为 72％和 19％。

此研究表明，在应用他汀类药物治疗过程中联合本品可显著降低血浆 TC，LDL-C，Apo B 和 TG，升高 HDL-C（见表 4）。本品与各种他汀类药物联合降低 LDL-C 的效果相近。

在一项多中心、双盲、安慰剂对照、为期 14 周的研究中，621 位正在服用阿托伐他汀且 LDL-C 大于 130 mg/dL 的原发性高胆固醇血症患者被随机分为两组，一组接受每天阿托伐他汀 20 mg 治疗，另一组接受每天阿托伐他汀 10 mg + 本品 10 mg 的治疗。在 LDL-C 未达标患者中（LDL-C 小于 100 mg/dL），阿托伐他汀单药治疗的患者可将剂量提高至 80 mg，阿托伐他汀联合本品的患者的阿托伐他汀剂量可提高至 40 mg。联合治疗组平均基线 LDL-C 为 187 mg/dL，60% 为杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）。研究结束时，LDL-C 达标率在单药治疗组为 7%，而联合用药组为 22%，差异非常显著。第 4 周时两组 LDL-C 降幅已具有显著差异（联合治疗 24%，单药治疗 9%）。LDL-C 达标率和降幅在杂合子家族性高胆固醇血症亚组患者中也呈现相似的结果。

在一项类似研究中，100 例患者辛伐他汀 20 mg 治疗后 LDL-C 未达标，其中一组接受辛伐他汀 + 本品 10 mg 的治疗，另一组辛伐他汀剂量加倍。其结果与上述阿托伐他汀的研究相似。如 LDL-C 达标率具有显著差异（辛伐他汀单药治疗组为 3%，联合治疗组为 27%）。单药治疗组 LDL-C 平均降幅为 11%，联合治疗组 LDL-C 平均降幅为 24%。

与非诺贝特联合用药

在一项纳入混合性高脂血症患者的多中心、双盲、安慰剂对照的临床研究中，625 名患者治疗 12 周，其中 576 名患者治疗达一年。患者随机接受安慰剂、单独应用本品、单独应用非诺贝特 160 mg 或接受本品与 160 mg 非诺贝特联合用药。

与单独使用非诺贝特相比，本品与非诺贝特联合显著降低 TC，LDL-C，ApoB 及非-HDL-C。TG 降低百分比及 HDL-C 升高百分数与非诺贝特单药治疗相当，见表 5。

治疗 1 年后血脂水平的改善与上述 12 周时的数据一致。

儿科患者（6 至 17 岁）中的临床研究

在一项多中心、双盲、对照研究中，138 例[59 例男孩，（51 例为 Tanner I 阶段，6 个为 Tanner II 阶段）和 79 例女孩（52 例 Tanner I 阶段，22 例 Tanner II 阶段和 1 例 Tanner III 阶段）]6 至 10 岁（平均年龄 8.3 岁）的杂合子家族性或非家族性高胆固醇血症患者随机接受本品 10 mg 或安慰剂治疗 12 周。入选标准：1. LDL-C 基线水平＞ 159 但＜ 400 mg/dL；2. 病史、临床表现与 HeFH 一致。

第 12 周时，与安慰剂组相比，本品显著降低 TC、LDL-C、Apo B 和非-HDL-C。对 TG 和 HDL-C 的作用两组结果相似。

在一项多中心、双盲、对照研究中，142 例男孩和 106 例月经初潮后女孩（10 至 17 岁（平均年龄为 14.2 岁））杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者随机接受本品和辛伐他汀联合治疗或辛伐他汀单药治疗。入组要求：1. LDL-C 基线在 160 至 400 mg/dL 之间；2. 病史和临床表现与 HeFH 一致。患者接受 6 周的本品和辛伐他汀（10 mg、20 mg 或 40 mg）联合治疗或辛伐他汀单药治疗（10 mg、20 mg 或 40 mg），随后 27 周接受本品和 40 mg 辛伐他汀联合用药、或辛伐他汀 40 mg 单药治疗，并在其后的 20 周内开放性接受本品和辛伐他汀（10 mg、20 mg 或 40 mg）联合治疗。

第 6 周，依折麦布辛伐他汀（所有剂量）联合治疗组降低 TC、LDL-C、Apo B 和非-HDL-C 的作用显著高于辛伐他汀单药治疗组（所有剂量），TG 和 HDL-C 结果类似（见表 7）。在第 33 周，与辛伐他汀单药治疗相比，依折麦布联合辛伐他汀治疗降低 TC、LDL-C、Apo B、TG 和非-HDL-C 的作用更显著；两组增加 HDL-C 的作用类似。此外，第 33 周，依折麦布联合辛伐他汀治疗组达到美国儿科学会（AAP）推荐的 LDL-C 理想目标（＜110 mg/dL）的患者比例（63%）显著高于辛伐他汀 40 mg 单药治疗组（27%）。在第 53 周，与基线水平相比，本品与辛伐他汀（所有剂量）联合治疗组的血脂平均变化百分比分别为：-39%（TC）；-49%（LDL-C），-23%（Apo B）， + 3%（HDL-C），-17%（TG）和-46%（非-HDL-C）。

尚未在儿童中对每日本品与辛伐他汀 40 mg 以上剂量联合应用的安全性和疗效进行研究。本品尚未在年龄小于 6 岁的患者中进行研究。尚未对儿童使用本品治疗降低成年后的患病率和死亡率的有效性进行长期研究。

纯合子家族性高胆固醇血症

在一项评估本品对纯合子家族性高胆固醇血症的治疗效果的双盲、随机、为期 12 周的研究中，入选 50 例临床或基因型诊断为纯合子家族性高胆固醇血症患者，并非所有患者的 LDL-C 都异常，且均已接受阿托伐他（（40 mg）或辛伐他汀（40 mg）治疗。患者被分为三组，一组接受阿托他汀（40 mg）或辛伐他汀（80 mg），一组接受本品 10 mg + 阿托伐他汀（40 mg）或辛伐他汀（40 mg），另一组接受本品 10 mg + 阿托伐他汀（80 mg）或辛伐他汀（80 mg）。结果见表 8。结果显示，本品与阿托伐他汀（40 或 80 mg）或辛伐他汀（40 或 80 mg）联合应用，降 LDL-C 的疗效显著优于辛伐他汀或阿托伐他汀（40 mg-80 mg）单药治疗。

心血管疾病预防

进一步降低结局：依折麦布/辛伐他汀疗效国际试验（IMPROVE-IT）是一个多中心、随机、双盲、活性药物对照研究，入选 18144 例发生急性冠脉综合征（ACS）10 天以内的患者[急性心肌梗死（MI）或不稳定性心绞痛（UA）]。血脂水平为如患者未接受降脂治疗，LDL-C ≤ 125 mg/dL（ ≤ 3.2 mmol/L），如已接受降脂治疗，LDL-C ≤ 100 mg/dL（ ≤ 2.6 mmol/L）。患者被 1：1 比例随机分配至依折麦布/辛伐他汀 10/40 mg 治疗组（n = 9067）或辛伐他汀 40 mg 治疗组（n = 9077），中位随访期为 6.0 年。

患者平均年龄 63.6 岁，男性 76%，白人 84%，糖尿病患者 27%。该研究入组时，接受降脂治疗患者（n = 6390）的平均 LDL-C 为 80 mg/dL（2.1 mmol/L），未接受过降脂治疗患者（n = 11594）的平均 LDL-C 为 101 mg/dL（2.6 mmol/L）。住院前，34% ACS 患者接受他汀类药物治疗。1 年后，依折麦布/辛伐他汀治疗组患者平均 LDL-C 为 53.2 mg/dL（1.4 mmol/L），辛伐他汀单药治疗组平均 LDL-C 为 69.9 mg/dL（1.8 mmol/L）。血脂参数采集自所有接受研究治疗的患者。

主要终点为心血管死亡、主要冠脉事件（MCE：定义为非致死性心梗、需住院治疗的不稳定心绞痛或随机 30 天后的任何冠脉血运重建）和非致死性卒中复合终点。结果显示，与辛伐他汀单药治疗相比，在辛伐他汀基础上加入依折麦布治疗对于心血管死亡、MCE 和非致死性卒中的主要复合终点提供额外获益（相对风险降低 6.4%，p = 0.016）。9067 例依折麦布/辛伐他汀治疗组中，2572 例患者发生主要终点（7 年 Kaplan-Meier（KM）事件率 32.72%），9077 例辛伐他汀单药治疗患者中，2742 例患者发生主要终点（7 年 KM 事件率 34.67%）。（见图 1 和表 9。）预计这种增益与联用其他可有效降低心血管事件风险的他汀类药物的增益相似。

依折麦布/辛伐他汀治疗的效果在亚组分析的结果与总体结果一致，亚组分析包括性别、年龄、种族、糖尿病病史、基线血脂水平、既往他汀类药物治疗、既往卒中和高血压（见图 2）。

慢性肾脏疾病（CKD）患者中重大血管事件的预防

心脏和肾脏保护研究（SHARP）是一项在 9438 例慢性肾脏疾病患者中进行的多国、随机、安慰剂对照的双盲研究，其中 1/3 基线时为透析患者。第一年，患者按照 4：4：1 的比例随机分配至依折麦布 10 mg 辛伐他汀 20 mg 固定复方制剂组、安慰剂组和辛伐他汀 20 mg 组。1 年期的辛伐他汀单药治疗组是为了比较依折麦布联合辛伐他汀与辛伐他汀单药治疗的安全性和降脂作用。在 1 年时，将辛伐他汀单药组重新按 1：1 随机分配为依折麦布 10 mg 辛伐他汀 20 mg 固定复方治疗组和安慰剂组。共计 4650 例患者分配到依折麦布 10 mg 辛伐他汀 20 mg 联合治疗组，4620 例分配到安慰剂组，中位随访时间为 4.9 年。平均年龄 62 岁，男性 63%、白人 72%、糖尿病患者 23%，未透析患者的估计平均肾小球滤过率（eGFR）为 26.5 mL/min/1.73m²，未定血脂入组标准。基线平均 LDL-C 为 108 mg/dL。1 年后，与安慰剂相比，LDL-C 降幅在辛伐他汀 20 mg 单药治疗组为 26%，依折麦布 10 mg 辛伐他汀 20 mg 联合治疗组为 38%。研究中期（2.5 年）时，相比安慰剂组，本品与辛伐他汀联合治疗组所有患者平均 LDL-C 降幅为 32%。血脂检测结果包括所有不再服用研究药物的患者。

SHARP 研究主要终点为比较随机时依折麦布辛伐他汀联合治疗组（n = 4193）或安慰剂组（n = 4191）患者的“重大血管事件”（MVE；定义为非致死性心梗、心源性猝死、卒中或任何血管重建）的意向性治疗分析。次要终点分析包括所有随机后（在研究基线或 1 年时）在本品与辛伐他汀联合治疗组（n = 4650）或安慰剂组（n = 4620）患者的复合终点的组成成分。

主要终点结果显示，本品与辛伐他汀联合治疗显著降低重大血管事件的风险（重大血管事件在安慰剂组为 749 例，本品与辛伐他汀联合治疗组为 639 例），相对风险降低 16%（p = 0.001）（参见图 3）。

重大血管事件复合终点风险的降低与基线预定义亚组的结果一致（本品与辛伐他汀联合治疗组数值优于安慰剂组），亚组包括：年龄、性别、透析与非透析、eGFR、糖尿病、预先存在动脉粥样硬化性疾病、血压，或基线 LDL-C 水平的三分位。

所有随机化患者 MVE 各组成成分见表 10。本品与辛伐他汀联合治疗显著性降低卒中和任何血管重建的风险，本品与辛伐他汀联合治疗对非致死性心梗和心源性猝死有非显著性数值优势。

纯合子谷甾醇血症（植物甾醇血症）

一项研究评价了本品治疗纯合子谷甾醇血症的疗效。在此多中心、双盲、安慰剂对照、为期 8 周的研究中，37 位患纯合子谷甾醇血症患者被随机分配到服用本品 10 mg 组（n = 30）和安慰剂组（n = 7）。本品显著降低谷甾醇和菜油固醇达 21% 和 24%。安慰剂组患者谷甾醇及菜油固醇含量分别升高 4% 和 3%。在研究中，本品逐渐降低谷甾醇及植物甾醇含量。

同时服用胆汁酸螯合剂和本品的患者（n = 8）与只接受本品的患者（n = 21）相比，谷甾醇及菜油固醇降低程度无差别。

毒理研究

遗传毒性：

体外以沙门氏菌及大肠杆菌进行的 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验（有或无代谢活化作用），以及小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

大鼠经口给予依折麦布，雄性或雌性大鼠剂量达 1000 mg/kg/天（基于总依折麦布 AUC_0-24hr，约为人每天 10 mg 剂量暴露的 7 倍）时，未见对生育力的明显影响。

致癌性：

大鼠掺食法经口给予依折麦布，雄性大鼠剂量达 1500 mg/kg/天，雌性大鼠剂量达 500 mg/kg/天（基于总依折麦布 AUC_0-24hr，约为人每天 10 mg 剂量暴露的 20 倍），给药 104 周；小鼠掺食法经口给予依折麦布剂量达 500 mg/kg/天（基于总依折麦布 AUC_0-24hr，约为人每天 10 mg 剂量暴露的 150 倍），给药 104 周，未见肿瘤发生率明显增加。

上市许可持有人

北京福元医药股份有限公司

生产企业

北京福元医药有限公司

网页版仅展示部分，【药物相互作用、不良反应等】使用微信扫一扫，在用药助手 App 看