莱瑞克（普瑞巴林胶囊）

（1）75 mg （2）100 mg

对本品所含活性成份或任何辅料过敏者。

普瑞巴林与中枢神经系统中α2-δ位点（电压门控钙通道的一个辅助性亚基）有高度亲和力。普瑞巴林的作用机制尚未完全阐明，但是转基因小鼠和结构相关化合物（例如加巴喷丁）的研究结果提示，在动物模型中的镇痛及抗惊厥作用可能与普瑞巴林与α2-δ亚基的结合有关。 在神经损伤动物模型中，普瑞巴林可减少脊髓中钙依赖性前痛觉神经递质的释放，这可能是通过干扰含 α2-δ 亚基的钙通道转运和/或减少钙电流来实现的。来自其他神经损伤和持续性疼痛的动物模型的证据提示，普瑞巴林的镇痛作用也可能是通过与来自脑干的下行去甲肾上腺素能和 5-羟色胺能通路的相互作用来调节脊髓中的疼痛传递。

虽然普瑞巴林是抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的结构衍生物，但它并不直接与 GABA_A、 GABA_B 或苯二氮卓类受体结合，不增强体外培养神经元的 GABA_A 反应，不改变大鼠脑中 GABA 浓度，对 GABA 摄取或降解无急性作用。但是，在体外培养的神经元中，长期应用普瑞巴林， GABA 转运蛋白密度和功能性 GABA 转运速率增加。普瑞巴林不阻滞钠通道，对阿片类受体无活性，不改变环氧合酶（COX）活性，对多巴胺及 5-羟色胺受体无活性，不抑制多巴胺、5-羟色胺或去甲肾上腺素的再摄取。

在健康志愿者、接受抗癫痫药物治疗的癫痫患者及慢性疼痛患者中，普瑞巴林的稳态药代动力学参数相似。

空腹服用普瑞巴林，吸收迅速，在单剂或多剂给药后 1 小时内达血浆峰浓度。据估算普瑞巴林的口服生物利用度 ≥ 90%，而且与剂量无关。多剂给药后，24 至 48 小时内可达稳态。与食物一起服用时，普瑞巴林的吸收速率降低，C_max降低 25-30%，t_max延迟至约 2.5 小时。但是，普瑞巴林和食物同时服用并不会对普瑞巴林的吸收程度造成有临床意义的影响。

临床前研究显示普瑞巴林可以通过小鼠、大鼠和猴的血脑屏障。普瑞巴林可以通过大鼠的胎盘，并可出现在哺乳大鼠的乳汁内。在人体，普瑞巴林口服给药后的表观分布容积大约是 0.56 L/kg。普瑞巴林不与血浆蛋白结合。

普瑞巴林在人体内的代谢可以忽略不计。在给予放射标记的普瑞巴林后，约 98% 普瑞巴林以原型的形式在尿中回收。普瑞巴林的主要代谢产物—N-甲基化衍生物，也在尿中被发现，占给药剂量的 0.9%。在临床前研究中，未发现普瑞巴林由 S-旋光对映体向 R-旋光对映体转化的消旋作用。

普瑞巴林主要从体循环清除，并以原型药物的形式经肾脏排泄。普瑞巴林的平均清除半衰期为 6.3 小时。普瑞巴林血浆清除率和肾脏清除率均与肌酐清除率有直接比例关系。

对于伴有肾功能减退或正在接受血液透析治疗的患者，有必要调整剂量（见【用法用量】表 1）。

在推荐的每日给药剂量范围内，普瑞巴林的药代动力学呈线性。个体间普瑞巴林的药代动力学变异性较小（<20%）。多次给药的药代动力学可根据单次给药的数据推测。因此，无须常规监测普瑞巴林的血浆浓度。

普瑞巴林在 Ames 试验、体外 CHO 细胞基因突变试验、体外 CHO 细胞染色体畸变试验、小鼠和大鼠体内肝细胞程序外 DNA 合成试验、小鼠和大鼠体内骨髓微核试验中结果均为阴性。

一项生育力试验中，雄性大鼠于交配前至交配期间经口给予普瑞巴林（50-2500 mg/kg），与未给药雌性大鼠交配，可见对生殖及发育的多种不良影响，包括精子计数减少、精子活力下降、精子异常增加、生育力下降、着床前丢失增加、窝仔数减少、胎仔体重降低和胎仔异常发生率增加。对精子及生育力参数的影响在 3-4 个月的研究中是可逆的。雄性大鼠生殖毒性无影响剂量（100 mg/kg）下的普瑞巴林血浆暴露量（AUC）约相当于临床最大推荐剂量（MRD）600 mg/天时人暴露量的 3 倍。此外，在 4 周或更长给药期限的一般毒理学试验中，雄性大鼠在 500-1250 mg/kg 剂量下观察到生殖器官（睾丸、附睾）组织病理学的不良影响，雄性生殖器官组织病理学的无影响剂量为 250 mg/kg，其血浆暴露量约相当于 MRD 时人血浆暴露量的 8 倍。

在一项生育力试验中，雌性大鼠于交配前、交配期间和妊娠早期经口给予普瑞巴林 500、1250、2500 mg/kg，各剂量下均可见动情周期紊乱和交配天数增加，高剂量下可见胚胎致死作用。低剂量下普瑞巴林的血浆暴露量约相当于 MRD 时人暴露量的 9 倍，未确定无影响剂量。

妊娠大鼠于器官发生期经口给予普瑞巴林 500、1250 或 2500 mg/kg，剂量 ≥ 1250 mg/kg 时异常提前骨化（颧骨及鼻骨间缝过早融合）导致的特异性颅骨异常发生率增加，各剂量下均可见骨骼变异及骨化延迟；高剂量下胎仔体重降低。低剂量下普瑞巴林血浆暴露量（AUC）约相当于 MRD 时人暴露量的 17 倍。未确定对大鼠胚胎-胎仔发育的无影响剂量。

妊娠兔于器官发生期经口给予普瑞巴林 250、500 或 1250 mg/kg，高剂量下可见胎仔体重降低、骨骼畸形和内脏变异发生率增加、骨化延迟。对家兔发育的无影响剂量为 500 mg/kg，其血浆暴露量约相当于 MRD 时人暴露量的 16 倍。

在围产期毒性试验中，大鼠于妊娠期和哺乳期经口给予普瑞巴林 50、100、250、1250 或 2500 mg/kg，剂量 ≥ 100 mg/kg 时子代生长减缓， ≥ 250 mg/kg 时子代存活率降低。 ≥ 1250 mg/kg 时对子代存活率影响显著，最高剂量时窝仔死亡率为 100%。子代成年后测试， ≥ 250 mg/kg 时可见神经行为异常（听觉惊跳反应降低），1250 mg/kg 时可见生殖功能损害（生育力降低、窝仔数减少）。对大鼠围产期发育的无影响剂量为 50 mg/kg，其血浆暴露量约相当于 MRD 时人暴露量的 2 倍。在该试验中，在大鼠暴露量为 MRD 时人平均暴露量的 ≥ 50 倍时，普瑞巴林可延长妊娠和诱导难产。

两种品系小鼠（B6C3F1 与 CD-1 小鼠）连续 2 年掺食法给予普瑞巴林 200、1000、5000 mg/kg，可见恶性血管肿瘤（血管肉瘤）发生率剂量依赖性增加。最低剂量下普瑞巴林小鼠血浆暴露量（AUC）约相当于 MRD600 mg/天下人暴露量，未确定诱导小鼠血管肉瘤的无影响剂量。

Wistar 大鼠连续 2 年掺食法给予普瑞巴林，雄性大鼠剂量为 50、150、450 mg/kg，雌性大鼠剂量为 100、300、900 mg/kg，最高剂量下血浆暴露量分别约相当于 MRD 时人暴露量的 14 倍和 24 倍，未见致癌性。

皮肤毒性 在大鼠和猴重复给药毒性试验中可见皮肤损伤，病变程度从红斑到坏死，其病因尚不明确。对于皮损，人 MRD600 mg/天有两倍的安全范围。在普瑞巴林暴露量（以血浆 AUC 表示）约为 MRD 下人暴露量的 3-8 倍时出现更为严重的皮肤病变，包括坏死。

眼部病变 在两项 Wistar 大鼠终生致癌性试验中可见眼部病变，特征性表现为视网膜萎缩（包括光感受器细胞缺失）和/或角膜炎症/矿物沉积，出现改变时的普瑞巴林血浆暴露量（AUC）是 MRD 下人暴露量的 ≥ 2 倍，未确定眼部病变的无影响剂量。在两种品系小鼠的终生致癌性试验或猴给药 1 年试验中未见类似病变。

在健康志愿者、接受抗癫痫药物治疗的癫痫患者及慢性疼痛患者中，普瑞巴林的稳态药代动力学参数相似。

空腹服用普瑞巴林，吸收迅速，在单剂或多剂给药后 1 小时内达血浆峰浓度。据估算普瑞巴林的口服生物利用度 ≥ 90%，而且与剂量无关。多剂给药后，24 至 48 小时内可达稳态。与食物一起服用时，普瑞巴林的吸收速率降低，Cmax 降低 25~30%，tmax 延迟至约 2.5 小时。但是，普瑞巴林和食物同时服用并不会对普瑞巴林的吸收程度造成有临床意义的影响。

临床前研究显示普瑞巴林可以通过小鼠、大鼠和猴的血脑屏障。普瑞巴林可以通过大鼠的胎盘，并可出现在哺乳大鼠的乳汁内。在人体，普瑞巴林口服给药后的表观分布容积大约是 0.56 L/kg。普瑞巴林不与血浆蛋白结合。

普瑞巴林在人体内的代谢可以忽略不计。在给予放射标记的普瑞巴林后，约 98% 普瑞巴林以原型的形式在尿中回收。普瑞巴林的主要代谢产物—N-甲基化衍生物，也在尿中被发现，占给药剂量的 0.9%。在临床前研究中，未发现普瑞巴林由 S-旋光对映体向 R-旋光对映体转化的消旋作用。

普瑞巴林主要从体循环清除，并以原型药物的形式经肾脏排泄。普瑞巴林的平均清除半衰期为 6.3 小时。普瑞巴林血浆清除率和肾脏清除率均与肌酐清除率有直接比例关系。

对于伴有肾功能减退或正在接受血液透析治疗的患者，有必要调整剂量（见【用法用量】表 1）。

在推荐的每日给药剂量范围内，普瑞巴林的药代动力学呈线性。个体间普瑞巴林的药代动力学变异性较小（<20%）。多次给药的药代动力学可根据单次给药的数据推测。因此，无须常规监测普瑞巴林的血浆浓度。