注射用氨曲南（他克欣）

0.5 g；1.0 g

对于 9 个月至 16 岁的患者，静脉使用氨曲南的安全性和有效性已得到证实。在此年龄段中使用氨曲南得到了充分和良好的成人对照研究的证据的支持、额外疗效、安全性和药代动力学数据来自儿科患者的非对照临床研究。对于 9 个月以下的儿童患者或以下治疗适应症/病原体：败血症、皮肤和皮肤结构感染没有足够的数据。对于囊性纤维化的儿童患者，可能需要更高剂量的氨曲南。

1. 静脉给药可发生静脉炎或血栓性静脉炎，肌肉注射可产生局部不适或肿块，二者的发生率分别约为 1.9% 和 2.4%。

2. 全身性不良反应发生率约 1%-1.3%，包括恶心、呕吐、腹泻及皮疹。发生率小于 1% 的不良反应按系统分类如下：

过敏反应：过敏性休克、血管神经性水肿、支气管痉挛、过敏样反应。

皮肤及其附件：中毒性表皮坏死松解症、紫癜、多形性红斑、剥脱性皮炎、荨麻疹、瘙痒。

呼吸系统：咳嗽、哮喘、胸闷、呼吸困难、胸痛、喉水肿。

消化系统：口腔溃疡、舌头麻木、味觉改变、腹痛、罕见难辨梭菌腹泻，包括伪膜性肠炎和消化道出血。

全身性损害：寒战、发热、乏力、不适、出汗、面部潮红。

神经系统及精神障碍：头晕、头痛、眩晕、失眠、癫痫，精神错乱、感觉异常、震颤。

血液系统：血小板减少、白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血。

心血管系统：心悸、低血压、一过性心电图变化（室性二联和 PVC）。

肝胆系统：肝功能异常、AST 升高，ALT 升高，黄疸、肝炎。

其他：肌肉疼痛、肌酐升高、耳鸣、复视、视力异常。

3. 儿童不良反应

在国外临床试验接受氨曲南治疗的 612 名儿童患者中，由于不良事件需要停止治疗的低于 1%。在美国临床试验中，不考虑药物相关性，至少有 1% 的受试者出现以下全身性不良事件：皮疹（4.3%）、腹泻（1.4%）和发热（1.0%）。这些不良事件与成人临床试验中观察到的不良事件相当。

在 343 例接受静脉治疗的患儿中，观察到以下局部反应：疼痛（12%）、红斑（2.9%）、硬结（0.9%）和静脉炎（2.1%）。在美国患者群体中，1.5% 的患者出现疼痛，其余 3 种局部反应的发生率均为 0.5%。

不考虑药物相关性，至少有 1% 的患者出现以下实验室不良事件：嗜酸性粒细胞增多（6.3%）、血小板增多（3.6%）、中性粒细胞减少（3.2%）、AST 增加（3.8%）、ALT 升高（6.5%）和血清肌酐升高（5.8%）。

在美国儿科临床试验中，在每 6 小时接受 30 mg/kg 的 2 岁以下患者中，11.3%（8/71）出现中性粒细胞减少（绝对中性粒细胞计数小于 1000/mm³）。在每 6 小时接受 50 mg/kg 的 2 岁或 2 岁以上患者中，15% 至 20%AST 和 ALT 升高至正常上限的 3 倍以上。这些实验室不良事件报告频率增加可能是由于治疗疾病的严重程度增加或使用更高剂量的氨曲南引起的。

4. 实验室检查异常

在临床试验期间报告的与药物无关的实验室检查异常有：

肝脏系统：AST、ALT 和碱性磷酸酶升高；不到 1% 的受试者出现肝胆功能障碍的体征或症状。

血液系统：凝血酶原时间和部分凝血活酶时间延长，库姆氏试验呈阳性。

肾脏系统：血清肌酐增加。

本品禁用于对氨曲南或本品中任何其他成分过敏的患者。

1. 作用机制

氨曲南是一种杀菌剂，通过抑制细菌壁合成发挥作用。氨曲南在革兰阳性和革兰阴性菌的一些β-内酰胺酶（青霉菌酶和磷孢菌酶）的存在下具有活性。

2. 耐药性

对氨曲南的耐受性主要是通过β-内酰胺酶的水解，青霉素结合蛋白（PBPs）的改变以及通透性的降低。

3. 与其他抗菌药相互作用

已证实氨曲南与氨基糖苷类药物对大多数铜绿假单胞菌，多种肠杆菌和其他革兰阴性菌具有体外协同作用。

4. 抗菌活性

在体外研究和临床感染中证明，氨曲南对下列细菌的大多数分离株有抗菌作用；

革兰阴性需氧菌：

枸橼酸杆菌属

肠杆菌属

大肠埃希菌

流感嗜血杆菌（包括耐氨苄青霉素和其他产生青霉素的菌株）

产酸克雷伯菌

肺炎克雷伯菌

奇异变形杆菌

铜绿假单胞菌

沙雷氏菌

已获得以下体外数据，但其临床意义尚不清楚。至少 90% 的以下微生物的体外最低抑菌浓度（MIC）小于或等于氨曲南的敏感折点。但是，氨曲南在治疗由于这些微生物引起的临床感染中的有效性尚未在充分且得到良好控制的临床试验中确立。

革兰阴性需氧菌：

嗜水气单胞菌

摩根氏菌

淋病奈瑟氏球菌（包括产青霉素酶菌株）

多杀巴斯德氏菌

寻常变形杆菌

斯图尔特普罗威登斯菌

雷氏普罗威登斯菌

小肠结肠炎耶尔森菌

广谱抗生素改变厌氧性肠道菌群可能会降低定植抗性，从而使潜在病原体（例如念珠菌和梭状芽胞杆菌）过度生长。在体外研究中，氨曲南对厌氧性肠道菌群几乎没有影响。使用氨曲南后在动物模型中未发现艰难梭菌及其细胞毒素。（请参阅不良反应：消化系统）

5. 药敏试验方法

适用时，临床微生物学实验室应提供当地医院和诊所所用抗菌药物体外药敏试验结果的定期累积报告，其中应描述医院和社区获得性病原体的药敏概况。这些报告应有助于医生选择用于治疗的抗菌药物。

稀释法

通常采用定量方法测定抗菌药物的 MIC 值。MIC 值可用于估计细菌对于抗菌药物的敏感性。应采用标准化试验方法确定 MIC 值。标准化试验方法基于美国临床实验室标准化协会（Clinical and Laboratory Standards Institute， CLSI）推荐的稀释法（肉汤或琼脂）或等同于标准接种浓度及标准氨曲南粉末浓度 MIC 值应该根据下表中的标准进行判读。

扩散法

也可采用测量抑菌圈直径的定量法重复估算细菌对抗菌药物的敏感性。通过抑菌圈直径可估算细菌对抗菌药物的敏感性。采用标准化方法测定抑菌圈直径。此方法使用含有 30 μg 的纸片测定细菌对氨曲南的敏感性。纸片法判读标准见下表。

质量控制

标准化药敏试验方法需采用实验室对照品，以便监测和确保药敏试验中所用样品和试剂以及试验操作人员技术的准确度和精确度。标准的氨曲南粉末应提供以下 MIC 范围表 2 中列出的值。对于使用 30 μg 纸片的扩散法，应达到表 2 中的标准。

肌注吸收迅速、完全，正常受试者单次肌注 1 g，血药峰浓度可达 45 mg/L，达峰时间 1 小时左右。单次静脉滴注（30 分钟）0.5 g、1 g 及 2 g 后，血清峰浓度分别为 54 mg/L、90 mg/L 和 204 mg/L，8 小时后各为 1 mg/L、3 mg/L 和 6 mg/L，以相同剂量改用 3 分钟静脉推注，血清峰浓度分别为 58 mg/L、125 mg/L 和 242 mg/L。在体内广泛分布于各种组织和体液中，其分布容积成人为 20L。在肾、肝、肺、心、胆囊、骨、输卵管、卵巢、子宫内膜和前列腺等组织、以及胆汁、胸腹膜液、心包液、支气管液、羊水、唾液和脑脊液等体液中均可达有效治疗浓度。给药后约 60%-70% 以原形随尿液排泄，12% 随粪便排出，以单次 0.5 g、1 g 和 2 g（30 分钟）静脉滴注给药后 2 小时，尿中浓度可达 1100 mg/L、3500 mg/L 和 6600 mg/L，8-12 小时仍可维持在 25-120 mg/L，以单次 0.5 g 和 1 g 肌注给药后 2 小时，尿中浓度分别为 500 mg/L 和 1200 mg/L，6-8 小时后降至 180-470 mg/L。本品蛋白结合率为 40-65%、血清消除半衰期为 1.5-2 小时，肾功能不全者血清消除半衰期明显延长，肝功能不全者则略有延长。成人与儿童患者（低至 9 个月月龄儿童）的药代动力学具备可比性。本品与丙磺舒或利磺胺合用将导致氨曲南血药浓度明显升高。

在体外（Ames 试验，小鼠淋巴瘤正向突变试验、基因转化试验、人淋巴细胞染色体畸变实验）和体内（小鼠骨髓微核试验）进行的氨曲南遗传毒性试验结果均为阴性。

在妊娠前、妊娠期间和哺乳期，以每日 150、600 或 2400 mg/kg 对大鼠进行的两代生殖毒性研究中未见生育力受损。以体表面积计，高剂量为成人每天 8 g 的人最大推荐剂量（MRHD）生殖毒性的 2.9 倍。高剂量组仔鼠在哺乳期的存活率略有降低，但较低剂量组未见此现象。

妊娠大鼠和兔分别给予高达 1800 和 1200 mg/kg/天（以体表面积计，分别为 MRHD 的 2.2 和 2.9 倍）的氨曲南，未见胚胎毒性、胎仔毒性或致畸性。在大鼠围产期毒性试验中，未见给药引起的母鼠、胎仔或新生鼠参数变化。该试验中最高剂量为 1800 mg/kg/天，以体表面积计，为 MRHD 的 2.2 倍。

致癌性

尚未采用静脉给药途径进行氨曲南的致癌性试验。在一项为期 104 周的大鼠吸入毒理学研究中评估了氨曲南的致癌潜性。大鼠每天暴露于雾化的氨曲南中长达 4 小时，未见肿瘤发生率有与给药相关的增加。在最高剂量下，氨曲南血浆峰浓度的均值约为 6.8 μg/mL。