安洛晴（枸橼酸依奉阿克胶囊）

按 C₂₄H₂₆Cl₂FN₅O₂计 100 mg；125 mg；150 mg

18 周岁以下患者使用本品的有效性和安全性尚不明确。

本说明书描述了在临床试验中观察到的，可能是由枸橼酸依奉阿克胶囊引起的不良反应的发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一个临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床试验观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

枸橼酸依奉阿克胶囊的安全性数据来自于 5 项临床研究的安全性数据汇总，总计有 328 例晚期 NSCLC 患者接受了本品的治疗，其中有 293 例患者暴露于 ≥ 600 mg（每天两次）剂量水平（有 3 例接受了 800 mg 每天两次的剂量）。常见的（ ≥ 5%）不良反应为胃肠系统疾病（腹泻 90.4%、呕吐 81.2%、恶心 64.2%、便秘 11.3%、腹痛 9.9%、腹胀 5.8%）、代谢及营养类疾病（食欲减退 50.9%、低白蛋白血症 24.9%、低钾血症 13%、高尿酸症 11.6%、低钙血症 7.2%）、心脏器官疾病（窦性心动过缓 34.5%、心律失常 9.6%）、疲劳 28.3%、视觉异常 21.2%、贫血 20.5%、头晕 16.0%、蛋白尿 14.7%、水肿 7.5%、各类感染 5.1%。

常见的（ ≥ 5%）实验室检查异常包括丙氨酸氨基转移酶升高 58.7%、天门冬氨酸氨基转移酶升高 52.9%、血肌酐升高 23.2%、心电图 QT 间期延长 22.9%、体重降低 21.8%、血肌酸磷酸激酶 MB 升高 18.8%、血肌酸磷酸激酶升高 18.4%、γ-谷氨酰转移酶升高 18.1%、白细胞计数降低 14.3%、血乳酸脱氢酶升高 14%、血小板计数降低 13.7%、中性粒细胞计数降低 12.3%、其他血细胞异常 8.9%、血胆红素升高 7.5%、α-羟丁酸脱氢酶升高 5.8%。

在 293 例暴露于 ≥ 600 mg（每天两次）剂量水平的患者中，发生率 ≥ 1% 的所有级别不良反应及 3-4 级不良反应详见表 3。

消化道毒性

接受本品治疗的患者可发生腹泻、呕吐和恶心等消化道毒性。在 293 例暴露于 ≥ 600 mg（每天两次）剂量水平的患者中，有 90.4% 的患者（265 例）出现了腹泻，其中 7.2% 的患者（21 例）为 ≥ 3 级腹泻；有 81.2% 的患者（238 例）出现了呕吐，其中 5.8% 的患者（17 例）为 ≥ 3 级呕吐；有 64.2% 的患者（188 例）出现了恶心，其中 2.4% 的患者（7 例）为 ≥ 3 级恶心。

肝毒性

接受本品治疗的患者可发生丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、血胆红素升高等肝毒性。在 293 例暴露于 ≥ 600 mg（每天两次）剂量水平的患者中，有 58.7% 的患者（172 例）出现了丙氨酸氨基转移酶升高，其中 8.5% 的患者（25 例）为 ≥ 3 级；有 52.9% 的患者（155 例）出现了天冬氨酸氨基转移酶升高，其中 4.4% 的患者（13 例）为 ≥ 3 级；有 18.1% 的患者 （53 例）出现了γ-谷氨酰转移酶升高，其中 3.8% 的患者（11 例）为 ≥ 3 级。

心动过缓

接受本品治疗的患者可发生心动过缓。在 293 例暴露于 ≥ 600 mg（每天两次）剂量水平的患者中，有 34.5% 的患者（101 例）出现了窦性心动过缓，其中 0.3% 的患者（1 例）为 ≥ 3 级。

QT 间期延长

接受本品治疗的患者可发生 QT 间期延长。在 293 例暴露于 ≥ 600 mg（每天两次）剂量水平的患者中，有 22.9% 的患者（67 例）出现了 QT 间期延长，其中 7.8% 的患者（23 例）为 ≥ 3 级。

视觉异常

接受本品治疗的患者可发生视觉损害、视物模糊、玻璃体飞蛾症等视觉异常。在 293 例暴露于 ≥ 600 mg（每天两次）剂量水平的患者中，有 21.2% 的患者（62 例）出现了视觉异常，其中 0.3% 的患者（1 例）为 ≥ 3 级。

肌酸磷酸激酶升高

接受本品治疗的患者可能会发生肌酸磷酸激酶升高。在 293 例暴露于 ≥ 600 mg（每天两次）剂量水平的患者中，有 18.8% 的患者（55 例）出现了血肌酸磷酸激酶 MB 升高，其中 3.4% 的患者（10 例）为 ≥ 3 级；有 18.4% 的患者（54 例）出现了血肌酸磷酸激酶升高，其中 1.7% 的患者（5 例）为 ≥ 3 级。

肾毒性

接受本品治疗的患者可能会发生蛋白尿等肾毒性。在 293 例暴露于 ≥ 600 mg（每天两次）剂量水平的患者中，有 14.7% 的患者（43 例）出现了蛋白尿，但没有患者出现 ≥ 3 级的蛋白尿。

神经毒性

接受本品治疗的患者可能会发生头晕、头痛、神经病变等神经毒性。在 293 例暴露于 ≥ 600 mg（每天两次）剂量水平的患者中，有 16% 的患者（47 例）出现了头晕，其中 0.3% 的患者（1 例）为 ≥ 3 级；有 4.8% 的患者（14 例）出现了神经病变，其中 0.3% 的患者（1 例）为 ≥ 3 级；有 2.7% 的患者（8 例）出现了头痛，但没有患者出现 ≥ 3 级的头痛。

对本品活性成分或其中任何一种辅料过敏的患者禁用。

作用机制

作用机制见【药理毒理】相关内容。

药效学

本品尚未进行药效动力学研究。

遗传药理学

本品尚未进行遗传药理学研究。

TQ-B3139 是一种酪氨酸激酶受体抑制剂，对间变性淋巴瘤激酶（ALK）和 MET 受体酪氨酸激酶（c-Met）均具有明显的抑制作用，可特异性地抑制 ALK 或 c-Met 阳性的肿瘤细胞（肺癌 NCI-H3122、肺癌 NCI-H2228、大细胞淋巴瘤 SU-DHL-1、神经母细胞瘤 SK-N-SH、胃癌 SNU-5、32 D 细胞的 ALK 野生型和 ALK 突变型 R1275Q、L1152R、C1156Y 和 L1196M）的体外增殖，可抑制 NCI-H3122 细胞 ALK 及其下游 AKT 和 ERK1/2 的磷酸化，抑制 c-Met 及其下游 ERK1/2 磷酸化，诱导细胞周期阻滞在 G1 期，并诱导其凋亡。

吸收

空腹条件下，患者连续每日两次空腹服用本品 600 mg 后，平均达峰时间（T_max） 为 5.43 h，平均稳态峰浓度（C_max-ss）为 275.62 ng/mL，平均稳态血药浓度-时间曲线下面积（AUC_ss（0-10））为 2418.07 h·ng/mL。

相对于空腹给药，高脂饮食可使本品的 AUC_0-96和观察到的最大血药浓度（C_max）分别升高 29.79% 和 35.04%。

分布

患者连续每日两次空腹服用本品 600 mg 后，平均表观分布容积（V_d）为 3005.32L。依奉阿克与人血浆蛋白的结合率大于 90%。

代谢

体外试验表明，本品的主要代谢酶是 CYP3A。

清除

患者单剂量口服本品 600 mg 后，平均消除半衰期（t_1/2）约 32 h。患者连续每日两次空腹服用 200 mg-600 mg，平均清除率（CL）在 200-400L/h 范围内。患者连续每日两次空腹口服本品 600 mg 后，CL 为 264.41L/h。

特殊人群

本品尚未在特殊人群如老年人、儿童、肝肾功能不全人群中进行药代动力学研究。

关键研究 TQ-B3139-III-01

TQ-B3139-III-01 是一项多中心、开放性、随机对照的 III 期临床研究，该研究共纳入了 264 例既往未接受过 ALK 抑制剂治疗（最多允许经过 1 线化疗）的局部晚期或转移性 NSCLC 患者。主要疗效指标为经独立影像评估委员会（IRC）根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1 版评估的无进展生存期（PFS），其他疗效结果指标包括研究者评估的 PFS、经确认的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）和颅内缓解率（CNS-ORR）、颅内缓解持续时间（CNS-DOR）、颅内疾病进展时间（CNS-TTP）。在筛选期及在治疗期间定期对患者的肺癌症状进行评估。

患者被随机分配接受枸橼酸依奉阿克胶囊（N = 131）或克唑替尼胶囊（N = 133）。随机分组按脑转移情况（是或否）和既往接受化疗线数（0 或 1）进行分层。枸橼酸依奉阿克胶囊组的患者口服枸橼酸依奉阿克胶囊 600 mg，每日两次；克唑替尼胶囊组的患者口服克唑替尼胶囊 250 mg，每日两次；两组患者将持续治疗直至出现疾病进展、无法耐受的毒性或主动撤回知情同意书。

枸橼酸依奉阿克组 131 例纳入意向性分析集（ITT），基线人口统计学和疾病特征为：中位年龄为 53 岁（克唑替尼组 52 岁）， ≥ 65 岁患者占比 19.08%（克唑替尼组 10.53%）；其中男性 51.91%，女性 48.09%（克唑替尼组男性 51.13%，女性 48.87%）；均为亚裔人种；68.70% 患者无吸烟史（克唑替尼组 63.16%）； ECOG 评分为 0 分占 22.90%，1 分占 77.10%（克唑替尼组 0 分 30.08%，1 分 69.92%）；临床 IV 期患者占 93.13%，III 期患者占 6.87%（克唑替尼组 IV 期占 94.74%，III 期占 5.26%）；29.01% 患者基线期伴随有脑转移（克唑替尼组 29.32%）；26.72% 患者既往接受过化疗（克唑替尼组 24.81%）；94.66% 患者为肺腺癌（克唑替尼组 93.23%）。

截止到 2021 年 10 月，在 ITT 人群中，IRC 评估的枸橼酸依奉阿克组中位 PFS 没有达到，克唑替尼组中位 PFS 为 11.89 个月，HR = 0.46，p<0.0001，两组间差异具有统计学意义，研究达到了主要终点。表 4 对有效性数据进行了总结，IRC 评估的无进展生存期的 Kaplan-Meier 曲线参见图 1。总生存数据在数据截止日期时尚不成熟。

遗传毒性：

TQ-B3139 Ames 试验和 CHL 细胞染色体畸变试验结果为阴性。小鼠骨髓微核试验中，经口给予 TQ-B3139，在 2000 mg/kg 剂量下可见骨髓嗜多染红细胞微核率增加。

生殖毒性：

妊娠大鼠于 GD6-GD17 经口给予 TQ-B3139 15、30 和 60 mg/kg，30 和 60 mg/kg 剂量组母体可见摄食量和体重增重下降，未见对胚胎-胎仔发育的明显影响；对母体的 NOAEL 为 15 mg/kg（以 AUC 计，约为临床推荐剂量 1200 mg/天的 0.7 倍），对胚胎-胎仔发育的 NOAEL 为 60 mg/kg（以 AUC 计，约为临床推荐剂量 1200 mg/天的 3.3 倍）。

妊娠兔于 GD6-GD19 经口给予 TQ-B313935、105 和 210 mg/kg，210 mg/kg 剂量下可见流产和母体动物死亡，可能与母体毒性及继发感染（以肺部感染为主）相关，对母体的 NOAEL 为 105 mg/kg（以 AUC 计，约为临床推荐剂量 1200 mg/天的 1.5 倍）；未见对胚胎-胎仔发育的明显影响，对胚胎-胎仔发育的 NOAEL 为 210 mg/kg（以 AUC 计，约为临床推荐剂量 1200 mg/天的 2 倍。

致癌性：

TQ-B3139 尚未开展致癌性试验。