瑞百安（依洛尤单抗注射液）

1 mL：140 mg

禁用于对瑞百安有严重过敏反应史的患者[参见注意事项]。

依洛尤单抗是一种针对人前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）的人单克隆 IgG2。依洛尤单抗与 PCSK9 结合，抑制循环中的 PCSK9 与低密度脂蛋白受体（LDLR）的结合，从而阻止 PCSK9 介导的 LDLR 降解，使得 LDLR 可重新循环至肝细胞表面。依洛尤单抗通过抑制 PCSK9 与 LDLR 结合，导致能够清除血液中低密度脂蛋白的 LDLR 的数量增加，从而降低 LDL-C 水平。

由于是与 PCSK9 相结合，依洛尤单抗表现出非线性动力学。健康志愿者给药 140 mg 后，C_max均值（标准差[SD]）为 18.6（7.3）μg/mL，AUClast 均值（SD）为 188（98.6）day•μg/mL。健康志愿者给药 420 mg 后，C_max均值（SD）为 59.0（17.2）μg/mL，AUClast 均值（SD）为 924（346）day•μg/mL。

单次 420 mg 静脉给药后，平均（SD）系统清除率估计为 12（2）mL/hr。140 mg 每两周 1 次皮下给药或 420 mg 每月 1 次皮下给药后，血清谷浓度发现大约 2-3 倍的蓄积，分别为 C_min[SD]7.21[6.6]和 C_min[SD]11.2[10.8]；给药 12 周后血清谷浓度接近稳定状态。 

单次皮下给予中国健康受试者依洛尤单抗 140 mg 或 420 mg 后，依洛尤单抗的药代动力学特征和依洛尤单抗对 PCSK9 和 LDL-C 水平的影响与在全球人群中研究基本一致。这表明依洛尤单抗的药代动力学和药效学性质没有种族差异。

健康成人依洛尤单抗 140 mg 或 420 mg 单次皮下给药 3-4 天后达到中位血清峰浓度，估计绝对生物利用度为 72%。

420 mg 单次静脉给药后，平均（SD）稳态分布容积估计为 3.3（0.5）L。

观察到瑞百安有 2 个消除相。在低浓度时，消除主要通过与靶点（PCSK9）的可饱和结合，而在高浓度时，瑞百安主要通过非可饱和蛋白质降解途径而消除。瑞百安消除的有效半衰期为 11-17 天。

在所有已获批的人群中，依洛尤单抗的药代动力学不受年龄、性别、种族或肌酐清除率的影响[参见老年用药]。

依洛尤单抗的暴露水平随着体重增加而降低。这些差异不具有临床意义。

由于已知单克隆抗体不会通过肾脏途径清除，肾功能预计不会影响依洛尤单抗的药代动力学。

在一项临床研究中有 18 例肾功能正常（估计肾小球滤过率[eGFR] ≥ 90 mL/min/1.73m²，n = 6）、严重肾功能不全（估计肾小球滤过率[eGFR]<30 mL/min/1.73m²，n = 6）或接受血液透析的终末期肾病（ESRD，n = 6）的患者，经单次皮下给予 140 mg 后，依洛尤单抗的暴露在严重肾功能不全或接受血液透析的 ESRD 患者中减少。

在严重肾功能不全或接受血液透析的 ESRD 患者中 PCSK9 水平的降低与肾功能正常的患者相似[参见肾功能不全]。

与健康患者相比，轻度或中度肝功能不全患者 140 mg 依洛尤单抗单次皮下给药后，观察到平均 C_max降低 20-30%，平均 AUC 降低 40-50%；但是，这些患者无需调整剂量。

尚未研究妊娠对依洛尤单抗药代动力学的影响[参见孕妇及哺乳期妇女用药]。

在合并使用高强度他汀类治疗的患者中，观察到依洛尤单抗的 C_max和 AUC 降低大约 20%。这一差异不具有临床意义，不影响给药推荐。

心血管事件的预防

FOURIER 是一项在确诊患有心血管疾病的 27564 例（瑞百安组：13784 例；安慰剂组：13780 例）成人患者中开展的双盲、随机、安慰剂对照、事件驱动研究。这些患者尽管使用高强度或中等强度他汀治疗，LDL-C 仍 ≥ 70 mg/dL 和/或非 HDL-C 仍 ≥ 100 mg/dL。患者被按照 1：1 比例随机分配接受瑞百安（每次 140 mg、每两周 1 次或每次420 mg、每月 1 次）或安慰剂（每两周 1 次或每月 1 次）皮下注射；86% 的患者在研究过程中使用了每两周 1 次的给药方案。患者平均随访时间为 26 个月。总的来说，99.2% 的患者随访至研究结束或死亡。

患者的平均（SD）基线年龄为 63（9）岁，45% 的患者年龄在 65 岁及以上，25% 为女性，85% 为白人，2% 为黑人，10% 为亚洲人，8% 为西班牙裔。关于心血管疾病的既往诊断，81% 为既往心肌梗死，19% 为既往非出血性卒中，13% 为症状性外周动脉疾病。选择的额外的基线危险因素包括高血压（80%）、糖尿病（1% I 型；36% II 型）、每日 吸 烟 （28%）、 纽约心脏协会 I 级或 II 级充血性心力衰竭（23%）以 及 eGFR< 60 mL/min/1.73 m²（6%）。大多数患者在基线时已经接受高强度（69%）或中等强度（30%）他汀治疗，还有 5% 的患者服用了依折麦布。多数患者正在使用至少一种其他心血管治疗药物，包括抗血小板药物（93%）、β受体阻滞剂（76%）、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂（56%）或血管紧张素受体阻滞剂（23%）。在稳定的背景降脂治疗下，基线时中位[Q1，Q3] LDL-C 为 92 [80，109] mg/dL；平均（SD）为 98 （28）mg/dL。

瑞百安可显著降低主要复合终点（至首次发生心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定性心绞痛住院或冠脉血运重建的时间，p< 0.0001）和关键次要复合终点（至首次发生心血管死亡、心肌梗死或卒中的时间，p< 0.0001）风险。Kaplan-Meier 曲线估算的主要复合终点和关键次要复合终点随时间的累积发生率参见下图 1 和图 2。

主要有效性终点和次要有效性终点结果可参见下表 3。

 

瑞百安和安慰剂的 LDL-C 平均百分位变化差异，从基线至 12 周为-63（95%CI：-63%，-62%），从基线至 72 周为-57%（95%CI：-58%，56%）。在 48 周时，中位[Q1，Q3]LDL-C 在瑞百安组中是 26 [15，46] mg/dL，其中 47% 患者达到 LDL-C 水平 < 25 mg/dL。

在接受瑞百安治疗的患者中，有 10401（76%）例患者达到至少一次 LDL-C 值 < 25 mg/dL。尽管不是随机比较，但是瑞百安治疗且基线后 LDL-C <25 mg/dL 的患者与瑞百安治疗且较高基线后 LDL-C ≥ 40 mg/dL 的患者相比，其安全性特征相似。

EBBINGHAUS 是一项在入组 FOURIER 研究中的 1974 例患者中开展的子研究。根据在 19 个月的中位随访期间所使用的认知心理功能测试进行的评估，在选择的认知功能域方面瑞百安非劣于安慰剂。

FOURIER 研究中中国患者的有效性结果

共计 1021 例中国受试者入组该研究（瑞百安组：509 例；安慰剂组：512 例；在中国 49 家研究中心开展）；所有受试者均接受至少 1 剂研究药物。中国受试者和亚洲受试者的主要有效性终点和次要有效性终点总结见表 4。

在中国人群中，与安慰剂相比，瑞百安可降低每次评估时的 LDL-C 水平（所有 p< 0.0001）。在第 4 周起进行基线后评估，观察到中国受试者的 LDL-C 水平降低（中位[Q1， Q3]降幅为 73.0% [63.4，80.7]至 78.9% [68.9，86.4]），且能够在整个研究期间维持 LDL-C 的降幅，这与在全球人群中观察到的结果一致；在中国受试者中，相应的中位[Q1，Q3] LDL-C 水平的范围为 19.0（12.0，29.0）mg/dL 至 24.0（16.0，34.0）mg/dL。

在中国受试者中，瑞百安组中的 92.3%-98.4% 受试者和安慰剂组中的 23.1%-30.9% 受试者在每次评估时均达到 LDL-C 水平< 70 mg/dL （所有 p< 0.0001）。

LAPLACE 是一项多中心、双盲、随机对照的 12 周研究。在该研究中，患者首先被随机分配至开放标签的特定他汀类药物治疗进行 4 周的脂质稳定期，随后随机分配至接受 12 周的瑞百安 140 mg 每两周 1 次、瑞百安 420 mg 每月 1 次或安慰剂皮下注射。该研究包括 1896 例高脂血症患者，他汀类（阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或辛伐他汀）每日给药的基础上接受了瑞百安、安慰剂或依折麦布。依折麦布仅在那些指定阿托伐他汀背景治疗的患者中作为活性对照。总的来说，基线时平均年龄为 60 岁（范围：20 至 80 岁），35% 年龄 ≥ 65 岁，46% 为女性，94% 为白人，4% 为黑人，1% 为亚洲人，5% 为西班牙裔或拉丁裔。在 4 周他汀类药物背景治疗后，5 个背景治疗组的平均基线 LDL-C 范围为 77-127 mg/dL。

从基线至 12 周，瑞百安和安慰剂的 LDL-C 平均百分数变化的差异，瑞百安 140 mg 每两周 1 次和 420 mg 每月 1 次分别为-71% （95%CI：-74%-67%；p<0.0001）和-63% （95%CI：-68%，-57%；p˂ 0.0001）。从基线至 12 周，瑞百安和依折麦布的 LDL-C 平均百分数变化的差异，瑞百安 140 mg 每两周 1 次和 420 mg 每月 1 次分别为-45% （95%CI：-52%，-39%；p<0.0001）和-41%（95%CI：-47%，-35%；p˂ 0.0001）。其他结果请参见表 5 和图 3。

DESCARTES 是一项为期 52 周的多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究，包括 901 例高脂血症患者，这些患者接受低胆固醇饮食，研究方案规定的背景降脂治疗，即单用或加阿托伐他汀（每日 10 mg 或 80 mg）或者每日阿托伐他汀 80 mg 和依折麦布联合使用。在背景治疗稳定后，患者被随机分至接受安慰剂或瑞百安 420 mg 每月 1 次皮下给药。总的来说，基线时平均年龄为 56 岁（范围：25 至 75 岁），23% 年龄 ≥ 65 岁，52% 为女性，80% 为白人，8% 为黑人，6% 为亚洲人，6% 为西班牙裔或拉丁裔。当被指定的背景治疗稳定后，4 个背景治疗组的 平均基线 LDL-C 范围为 90-117 mg/dL。

在这些接受研究方案规定的背景治疗的高脂血症患者中，瑞百安 420 mg 每月 1 次相较于安慰剂间第 52 周时 LDL-C 自基线的平均百分比变化的差异为-55%（95%CI： -60%， -50%； p ˂0.0001）（表 6 和图 4）。其他结果请参见表 6。

MENDEL-2 是一项多中心、双盲、随机、安慰剂和活性对照的 12 周研究，614 例高脂血症患者在基线时未接受降脂治疗。患者随机接受皮下注射瑞百安 140 mg 每两周 1 次、瑞百安 420 mg 每月 1 次或安慰剂 12 周。盲态给予依折麦布也是活性对照。总的来说，基线时平均年龄是 53 岁（范围：20-80 岁），18% 的患者年龄 ≥ 65 岁，66% 为女性，83% 为白人，7% 为黑人，9% 为亚洲人，11% 为西班牙裔或拉丁裔。基线时平均 LDL-C 为 143 mg/dL。

瑞百安相较安慰剂第 12 周时 LDL-C 自基线的平均百分比变化的差异对于 140 mg 每两周 1 次或 420 mg 每月 1 次分别为-55%（95%CI： -60%， -50%；p < 0.0001）和-57% （95%CI： -61%， -52%；p < 0.0001）。瑞百安相较依折麦布第 12 周时 LDL-C 自基线的平均百分比变化的差异对于 140 mg 每两周 1 次或 420 mg 每月 1 次分别为-37% （95%CI： -42%， -32%；p < 0.0001）和-38% （95%CI： -42%， -34%；p < 0.0001）。其他结果请参见表 7。

RUTHERFORD-2 是一项为期 12 周的多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究，在 329 例接受他汀类药物伴或不伴其他降脂治疗的杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）患者中进行。患者被随机分配至接受瑞百 140 mg 每两周 1 次、420 mg 每月 1 次或安慰剂皮下给药。根据 Simon Broome 标准（1991）诊断 HeFH。在该研究中，38% 的患者有动脉粥样硬化性心血管疾病。基线时平均年龄为 51 岁（范围：19-79 岁），15% 的患者年龄 ≥  65 岁，42% 为女性，90% 为白人，5% 为亚洲人，1% 为黑人。基线时平均 LDL-C 为 156 mg/dL，76% 的患者接受高强度他汀类药物治疗。

140 mg 每两周 1 次或 420 mg 每月 1 次的瑞百安相较安慰剂第 12 周时 LDL-C 自基线的平均百分比变化的差异分别为-61%（95%CI： -67%， -55%；p < 0.0001）和-60%（95%CI： -68%， -52%；p < 0.0001）。其他结果请参见表 8 和图 5。

BERSON 是一项在 2 型糖尿病合并高脂血症或混合型血脂异常受试者中开展的 3 期、多中心、双盲、随机分组、安慰剂对照研究。研究包括 981 例糖尿病合并高脂血症或混合型血脂异常患者，并接受最少一次瑞百安或安慰剂合并阿托伐他汀（每日 20 mg）治疗。在该研究中，受试者的平均年龄为 61.3 岁， 37.1% 的受试者年龄 ≥ 65 岁，57.3% 为女性。几乎一半的受试者为亚洲人（49.9%），42.5% 为白人，4.3% 为黑人或非裔美国人，3.1% 为多个种族，0.2% 为美洲印第安人或阿拉斯加原住民；19.9% 的受试者为西班牙裔/拉丁裔。中国受试者的平均年龄为 60.0 岁，31.0% 的受试者年龄 ≥ 65 岁，51.0% 为女性。

瑞百安 140 mg 每两周 1 次和 420 mg 每月 1 次相较安慰剂，第 10 周和 12 周的 LDL-C 自基线的最小二乘平均百分比变化的差异分别为-70.29%（95%CI： -75.43%，-65.16%；p < 0.0001）和-70.04%（95%CI： -74.67%， -65.41%；p < 0.0001）。瑞百安 140 mg 每两周 1 次和 420 mg 每月 1 次相较安慰剂，第 12 周时 LDL-C 自基线的最小二乘平均百分比变化的差异分为-71.77%（95%CI： -77.61%， -65.93%；p < 0.0001）和-64.93%（95%CI： -69.97%， -59.89%；p < 0.0001）。瑞百安相较安慰剂可显著改善非 HDL-C、apoB100、总胆固醇、Lp（a）、甘油三酯、HDL-C 和 VLDL-C 水平。此研究共纳入 453 例（45.9%）中国受试者。瑞百安 140 mg 每两周 1 次和 420 mg 每月 1 次相较安慰剂，第 10 周和 12 周的 LDL-C 自基线的最小二乘平均百分比变化的差异分别为-80.37%（95%CI： -86.83%， -73.92%；p < 0.0001）和-81.00% （95%CI：-86.39%，-75.60%；p < 0.0001）。瑞百安 140 mg 每两周 1 次和 420 mg 每月 1 次相较安慰剂，第 12 周的 LDL-C 自基线的最小二乘平均百分比变化的差异分别为-85.01%（95%CI：-92.74%， -77.27%；p < 0.0001）和-74.84%（95%CI： -81.27%， -68.40%；p < 0.0001）。总之，在全球和中国糖尿病合并高脂血症或混合型血脂异常患者中，LDL-C 水平均稳健降低。

纯合子型家族性高胆固醇血症

TESLA 是一项为期 12 周的多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究，在 49 例纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）患者（未接受血脂分离术治疗）中进行。在该研究中，与其他降脂治疗（例如他汀类药物、依折麦布）联合使用，33 例患者接受了瑞百安 420 mg 每月 1 次皮下注射治疗，16 例患者接受了安慰剂治疗。基线时的平均年龄为 31 岁，49% 为女性，90% 为白人，4% 为亚洲人，6% 为其他。该研究包括 10 例青少年（年龄 13-17 岁），其中 7 例接受了瑞百安治疗。基线时平均 LDL-C 为 349 mg/dL，所有患者均接受他汀类药物（阿托伐他汀或瑞舒伐他汀）治疗，92% 的患者接受依折麦布治疗。该研究通过遗传学验证或临床诊断来确诊 HoFH，临床诊断基于未治疗的 LDL-C 浓度> 500 mg/dL 的病史，伴 10 岁前黄色瘤或双亲患杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）的证据。

瑞百安相较安慰剂，第 12 周时 LDL-C 自基线的平均百分比变化的差异为-31%（95%CI： -44%， -18%；p < 0.0001）。其他结果请参见表 9。

已知有两个 LDL 受体阴性（极少或无残余功能）等位基因的患者对瑞百安无应答。

在纯合子型家族性高胆固醇血症中的长期有效性

TAUSSIG 是一项为期 5 年的多中心、开放标签扩展研究，以评价瑞百安在包括 HoFH 在内的重度家族性高胆固醇血症（FH）患者中的长期安全性和有效性，这些 FH 患者接受瑞百安治疗作为其他降脂治疗的辅助治疗。TAUSSIG 研究总计入组了 194 例重度 FH（非 HoFH）患者和 106 例 HoFH 患者。除在入组时接受血脂分离术的患者使用瑞百安 420 mg 每两周 1 次治疗外，该研究中所有患者均使用瑞百安 420 mg 每月 1 次治疗。基于 LDL-C 反应和 PCSK9 水平，未接受血脂分离术患者的给药频率可增加至 420 mg 每两周 1 次。

TAUSSIG 研究中，通过 LDL-C 的降低证实了长期使用瑞百安在 HoFH 患者（全部人群、未接受血脂分离术、接受血脂分离术）中持续的疗效（表 10）。其他脂质参数（TC、ApoB、非 HDL-C、TC/HDL-C 和 ApoB/ApoA1）的改变也证明了 HoFH 患者长期使用瑞百安的持续作用。14 例青少年 HoFH 患者（13-17 岁）中 LDL-C 的降低以及其他脂质参数的变化与 HoFH 研究总体人群的变化相当。

在一项仓鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，每两周一次皮下注射给予依洛尤单抗 10、30、100 mg/kg，在最高给药剂量下未见对生育力（包括发情周期、精子分析、交配行为和胚胎发育）的不良影响。以血浆 AUC 计，最高给药剂量对应的系统暴露量分别相当于人体推荐剂量 140 mg 每两周一次或 420 mg 每月一次的系统暴露量的 30 倍和 12 倍。此外，在一项 6 个月的重复给药毒性试验中，性成熟的猴每周一次皮下注射给予依洛尤单抗 3、30、300 mg/kg，未见给药相关的对生育力替代指标（生殖器官组织病理学、月经周期或精子参数）的不良影响。以血浆 AUC 计，最高给药剂量分别相当于人体推荐高剂量 140 mg 每两周一次或 420 mg 每月一次的系统暴露量的 744 倍和 300 倍。

妊娠食蟹猴自器官形成期至分娩时每两周一次皮下注射给予依洛尤单抗 50 mg/kg，未观察到对胚胎-胎仔或产后发育的影响。以血浆 AUC 计，暴露水平分别相当于人体推荐剂量 140 mg 每两周一次或 420 mg 每月一次的系统暴露量的 30 倍和 12 倍。未在猴幼仔中检测依洛尤单抗对体液免疫的影响。

仓鼠致癌性试验中，仓鼠每两周一次给予依洛尤单抗 10、30 和 100 mg/kg，在最高给药剂量下未见依洛尤单抗给药相关的肿瘤，该剂量下的暴露水平分别相当于人体推荐剂量 140 mg 每两周一次或 420 mg 每月一次的系统暴露量的 38 倍和 15 倍。

在一项为期 3 个月的毒理学试验中，成年猴每两周一次给予依洛尤单抗 10 和 100 mg/kg，并每天一次联合给予瑞舒伐他汀 5 mg/kg，1-2 月后，未见对钥孔血蓝蛋白（KLH）诱导的体液免疫反应的影响。以血浆 AUC 计，最高剂量的暴露水平分别当于人体推荐剂量 140 mg 每两周一次或 420 mg 每月一次的系统暴露量的 54 倍和 21 倍。

在一项为期 6 个月的毒性试验中，食蟹猴每周一次给予依洛尤单抗剂量高达 300 mg/kg，亦未见对 KLH 诱导（依洛尤单抗给药 3-4 个月后）的体液免疫反应的影响，以血浆 AUC 计，该剂量下暴露水平分别当于人体推荐剂量 140 mg 每两周一次或 420 mg 每月一次的系统暴露量的 744 倍和 300 倍。