倍泰龙（注射用重组人干扰素β-1b）

0.3 mg/支。 

配制好的溶液中每 mL 含有重组人干扰素 β-1b 250 µg（8.0 MIU）。

本品在下列情况下禁止使用：

-有天然或重组干扰素β、人白蛋白或任何辅料过敏史的患者

-目前有重度抑郁和/或自杀意念的患者（见【注意事项】和【不良反应】）

-有失代偿的肝脏疾病的患者（见【注意事项】、【药物相互作用】和【不良反应】）

干扰素β-1b（IFNβ-1b）治疗多发性硬化症的作用机制尚不明确。

干扰素（IFN）是一个自然存在的蛋白质家族，由真核细胞对病毒感染和其他生物制剂的应答而产生。干扰素有三种主要亚型，分别为：I 型干扰素（IFN-α、β、ε、κ 和 ω）、II 型干扰素（IFN-γ）和 III 型干扰素（IFN-λ）。IFNβ 属于 I 型干扰素，各种 I 型干扰素的生物活性具有较大重叠但也有所不同。所有类型干扰素（包括 IFN-β）的生物活性，都是通过与人细胞膜上的特定受体结合而诱导。三种主要亚型干扰素生物活性的差异可能反映了通过其同源受体的信号所诱导的信号转导通路的差异。

IFNβ-1b 与其受体结合诱导了 IFNβ-1b 多效性生物活性相关蛋白的表达。一些相关蛋白（包括新蝶呤、β2-微球蛋白、MxA 蛋白和 IL-10）可以在 IFNβ-1b 给药后的患者或健康受试者血液成分中检测到。IFNβ-1b 的免疫调节作用包括增强抑制性 T 细胞活性，降低促炎细胞因子的分泌，下调抗原呈递作用，以及抑制淋巴细胞迁移进入中枢神经系统等。目前尚不清楚这些作用是否在 IFNβ-1b 治疗多发性硬化症中发挥重要作用。

患者和志愿者血清中的本品水平可以通过非完全特异性的生物测定方法进行追踪。皮下注射 500µg（16.0MIU）注射用重组人干扰素 β-1b，1-8 小时后达最大血清浓度，约为 40IU/mL。根据各项研究，估计本品的血清平均清除率和消除半衰期最大值分别为 30 mL·min^-1·kg^-1 和 5 小时。

隔日注射本品不会导致其血清水平的升高，在治疗过程中药代动力学不大可能发生变化。

皮下给予本品的绝对生物利用度近似为 50%。

复发缓解型多发性硬化（RR-MS）：

对无需辅助能够独立行走（基线 EDSS 评分 0-5.5）的复发缓解型多发性硬化患者使用本品进行了一项对照临床试验。接受本品治疗的患者临床复发的频率（30%）、严重程度和因为疾病而住院的次数均有所减少。而且，复发间隔时间也延长了。没有证据显示本品对复发持续时间或复发之间的症状有影响。也没有观察到对复发缓解型多发性硬化的疾病进展有明显作用。

继发进展型多发性硬化（SP-MS）：

对总共 1657 名继发进展型多发性硬化患者（基线 EDSS 评分 3-6.5，即患者能够行走）使用本品进行了两项对照临床试验。轻度患病的和那些不能行走的患者未进行试验。这两项试验显示出主要终点（即达到确定进展的时间）不一致的结果，该终点代表残疾进展的延迟：

这两项试验中的一项试验表明，在使用本品的患者中显示出达到残疾进展时间[风险率 = 0.69，95% 置信区间（0.55，0.86），p = 0.0010，对应于使用本品导致风险降低了 31%]和必须使用轮椅的时间[风险率 = 0.61，95% 置信区间（0.44，0.85），p = 0.0036，对应于使用本品导致风险降低了 39%]的统计学上的显著延迟。这项作用在长达 33 个月的观察期内一直持续。这种治疗作用发生在调查的包括所有残疾水平的患者身上，和复发无关。

在继发进展型多发性硬化患者使用本品的第二项临床试验中，没有观察到对于达到残疾进展时间的延迟，有证据表明这组中的继发进展型多发性硬化患者其总体疾病活动性弱于其他试验中的患者。在包括两次试验数据的回顾性分析中，发现总体疗效具有统计学显著性（p = 0.0076；8.0MIU 本品相对于所有使用安慰剂的患者）。

亚组的回顾性分析显示对残疾进展的治疗作用最有可能发生在开始治疗前具有活动性病变的患者身上，[风险率 = 0.72，95% 置信区间（0.59，0.88），p = 0.0011，对应于具有复发或明确 EDSS 进展的患者，使用本品导致风险降低了 28%，8.0MIU 本品对照所有使用安慰剂的患者]。

从这些回顾性亚组分析中有证据显示复发和明确的 EDSS 进展（EDSS>1 点或>0.5 点，之前两年 EDSS6）有助于识别具有活动性病变的患者。

在继发进展型多发性硬化患者使用本品的两项临床试验中，都表明临床复发率（30％）降低，没有证据显示本品对于复发持续时间有作用。

单个临床事件提示多发性硬化：

对有单个临床表现和 MRI 特征提示多发性硬化（T2 加权 MRI 中至少有两个临床静止病灶）的患者进行了一项对照临床试验，包括单次或多次疾病发作的患者（即患者的中枢神经系统分别具有单个或至少两个临床证据）。必须排除多发性硬化以外的其他任何能够更好地解释迹象和症状的疾病。

该试验包括 2 个阶段，一个安慰剂对照阶段，随后为一个预先计划的随访阶段。安慰剂对照阶段持续 2 年，或直到患者发生了临床确诊的多发性硬化（CDMS），以更早者计。在安慰剂对照阶段之后，患者进入了一个预先计划的倍泰龙随访阶段，通过比较最初随机接受倍泰龙（“立即治疗组”）或安慰剂（“延迟治疗组”）的患者，以评估立即倍泰龙治疗和延迟开始倍泰龙治疗的影响。初始治疗分配对患者和研究者保持盲态。

在安慰剂对照阶段，倍泰龙延迟了从首次临床事件进展到 CDMS 的时间，该延迟具有统计学显著性，也具有临床意义。根据 McDonald 标准的评估，表明多发性硬化进展的延迟（表 3），证实了倍泰龙具有稳健的治疗效果。

根据基线因子进行的亚组分析表明，在所有评估的亚组中，均证明对延迟向 CDMS 进展有效。在基线时有至少 9 个 T2 病变或 Gd 脑 MRI 增强的单病灶患者中，2 年内进展为 CDMS 的风险更高。在多病灶患者中，CDMS 风险不受基线 MRI 发现影响，表明 CDMS 高风险是因基于临床发现的疾病扩展所致。目前，关于高风险患者，没有充分确定的定义。不过，更为保守的方法是接受下列标准：在最初扫描时，至少 9 个 T2 增强病变，以及在初始扫描后至少 1 个月以后进行的随访扫描中，有至少一个新 T2 病变或一个新 Gd 增强病变。在所有情况下，应考虑对分类为高风险的患者实施治疗。高试验完成率（倍泰龙组 93%）表明倍泰龙治疗的接受性良好。为了提高倍泰龙的耐受性，在治疗开始时采用剂量滴定方法，并使用了非甾体类抗炎药。另外，多数患者在整个试验中使用了自动注射器。

在开放随访阶段，尽管安慰剂组的多数患者在至少第 2 年之后才接受倍泰龙治疗，但是，在 3 年和 5 年后（表 3），对 CDMS 仍有明显治疗效果。在立即治疗组中，EDSS 进展（与基线相比，证实 EDSS 升高至少 1 分）较低（表 3，3 年后显著效果，5 年后没有显著效果）。在两个治疗组中，多数患者在 5 年阶段中残疾没有进展。没有充分证据证明“立即”治疗对该结果参数具有收益。没有观察到可归因于倍泰龙立即治疗的生活质量（根据 FAMS （MS 功能评估）治疗结果指数）方面的收益。

RR-MS（复发缓解型多发性硬化）、SP-MS（继发进展型多发性硬化）和单个临床事件提示多发性硬化：

经过磁共振成像（MRI）检测，本品在所有多发性硬化试验中均有效降低了疾病活动性（中枢神经系统的急性炎症和永久性组织改变）。由 MRI 检测的多发性硬化疾病活动性与临床作用的关系至今尚未清楚。

遗传毒性

IFNβ-1b 的 Ames 试验和体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验结果为阴性。在体外肿瘤转化模型中，IFNβ-1b 未导致小鼠 BALBc-3T3 细胞肿瘤转化频率增加。

生殖毒性

对月经周期正常的恒河猴连续 3 个月经周期给予 IFNβ-1b，高剂量为 0.33 mg/kg/天[以体表面积（mg/m²）计，约为临床推荐剂量 0.25 mg 的 30 倍]，对月经周期或相关激素（孕酮和雌二醇）未见明显的不良影响。妊娠恒河猴在器官发生期（妊娠第 20 天至第 70 天）给予 IFNβ-1b，剂量从 0.028 至 0.42 mg/kg/天（以体表面积计，低剂量约为临床推荐剂量的 3 倍），可见剂量相关性的流产，该试验未确定胚胎-胎仔发育毒性的无影响剂量。

致癌性

IFNβ-1b 未进行动物致癌性试验。

自我注射操作说明 以下说明如何准备注射用干扰素β-1b，以及如何进行自我注射。请认真阅读本说明，并严格遵守操作步骤、指导并协助患者学会自我注射的操作过程。在患者尚未清楚如何准备注射药物溶液以及如何进行自我注射之前，请勿允许患者进行自我注射。

本节介绍配制、准备和注射方法，同时，还介绍具体操作方法及步骤。

在短短几周之内，患者会发现治疗过程将成为其日常生活中自然一部分。在开始阶段，以下内容能够为患者提供有用的提示 ：在固定地点储存药物以便于日常取用，并确保儿童不易接触到药品。

有关详细的储存条件，参见说明书“贮藏”项。

每天尽量在相同的时间注射药物，这样有助于更易记住注射的时间，并按时间表注射避免遗忘治疗。

只有在准备注射时方才配制每次注射剂量，药物混合后，应立即注射（若不能立刻注射，请妥善贮存，参见说明书“贮藏”项）。

需谨记的重要提示 ：

坚持用药，按照说明书使用，应不断检查用药剂量。

将注射器和注射器一次性部件放置在儿童接触不到的地方，必要时应将这些物品锁好。

决不重复使用注射器或针头。

始终使用下述的无菌操作技术。应将使用过的注射器丢弃于适当容器内。

选择注射部位 ：准备开始注射前，应确定注射部位。应将本品注射于皮肤和肌肉之间的脂肪层内（即皮肤下方 8-12 mm 处皮下注射）。皮肤松弛柔软处为最佳注射部位，应远离关节、神经、骨骼以及其它重要或敏感的结构。

每次注射时应轮换注射部位。对于某些自我注射困难的部位，可让他人协助注射。按以下所述注射顺序，在 8 次注射后（16 天），应返回首次注射部位。这样可使注射部位在下一次注射前完全回复。

请参见结尾处的注射部位轮换安排，学习如何选择注射部位。同时提供给药记录样式以供参考，患者可通过该记录追踪注射部位及日期。

配制步骤 ：

开始前使用肥皂和清水洗净双手。

打开瓶盖并将其放在桌上。最好请用拇指将瓶盖打开，而不要用指甲以免造成指甲损伤。

使用酒精棉擦沿一个方向擦拭药瓶胶塞部分。

打开药瓶适配器包装，请勿将其取出。

此步骤不要将适配器从包装中取出。同时，为确保适配器无菌性，请勿触摸适配器。

用酒精棉擦将药瓶的胶塞部分擦拭完毕后，捏住塑料保护套，将适配器至于药瓶上方，向下按，确保药瓶胶塞被刺穿。

将连接有适配器的药瓶置于平坦的表面上。

捏住塑料保护套，将其从药瓶适配器上取下。然后准备将预充注溶剂注射器连接于适配器上。

拿起注射器。拧开并拔下橘黄色的保护帽。弃去保护帽。

将注射器与适配器连接，并小心地沿顺时针方向旋转并推压（箭头），直至拧紧。

捏住药瓶下部，缓慢地推动注射器的推杆将所有的溶剂注入到药瓶中。松开推杆，活塞有可能回到初始位置。

轻柔地旋转药瓶，使本药粉末完全溶解。不要振摇药瓶。

仔细检查溶液。溶液应澄清，无颗粒。若溶液变色，或含有颗粒，应丢弃并使用新包装重新操作。若溶液出现泡沫，应静置直至泡沫消失，为防止出现泡沫，应避免振摇或过分地转动药瓶。

准备注射 ：

若注射器的活塞回到初始位置后，应再次推送推杆使其保持在该位置。准备注射时，将连接好的装置翻转，药瓶在上，瓶盖向下，这样做使溶液流入注射器。

保持注射器水平。缓慢拉出推杆，将药瓶中溶液抽回至注射器中。

转动装置，使针头向上，促使气泡移向溶液表面。

轻弹注射器以排出气泡，并将活塞推送至 1 mL 或医师处方剂量的标记处。

若过多的溶液随着空气进入药瓶，可从药瓶中重新抽出一些溶液。进行上述操作，直到所有的空气被排出，并确保注射器内的溶液为 1 mL。

重要提示 ：重新抽取溶液时，应将装置放置于水平位置，且药瓶位于上方。

随后，捏住连接有药瓶的蓝色适配器，并向自己的方向旋转，将其从注射器上取下。取下时，只能捏住蓝色塑料适配器。注射器应保持水平，药瓶位于注射器的下方。

将药瓶和适配器从注射器上取下，以确保在注射时溶液可从针头流出。

此时，患者可以注射。

若由于某种原因，不能立即注射本药，可将溶液保留在注射器中冷藏保存，最多 3 个小时。请勿冷冻，且保存时间不能超过 3 小时。如果超过 3 小时，应弃去溶液并重新准备。注射前用手将注射器温热可减少注射疼痛。

将药瓶和未使用的溶液丢弃在废物容器中。

操作过程简略回顾 ：

从包装中取出药瓶。

将药瓶适配器安装在药瓶上。

连接注射器和药瓶适配器。

推送注射器活塞输送溶液。

翻转装置，然后抽动活塞。

从注射器上取下药瓶--准备注射。注：溶解后应立刻进行注射（如果延迟注射，溶液需冷藏，并在 3 小时内注射）。不能冷冻。

注射部位选择及处理，皮下注射溶液（1.0 mL） ：

准备注射部位，并在用药记录上注明。

重要提示 ：若注射部位发生肿块、肿胀、结疤、疼痛，或皮肤颜色改变、凹陷或溃破则不可注射。

用酒精棉擦拭注射部位。待皮肤干燥，丢弃棉签。使用适当的消毒剂消毒皮肤。

取下针头保护帽。取下保护帽时应避免针头弯曲。

轻轻捏起消毒部位周围的皮肤（使其稍微隆起）。

以拿铅笔方式或飞镖方式持注射器以 90 度方向将针头快速刺入皮下。

连续缓慢地推注药物（持续地推动推杆，直到药液完全注入）。

将注射器丢弃在适当的容器中。

如同所有的药品一样，本药同样存在副作用。

轮换注射部位 ：每次注射时应选择新的注射部位，使已注射部位得以恢复，利于防止感染。推荐方法为，在注射前确定本次注射部位。以下所列的注射部位选择方法有助于变换不同注射部位。例如，第一次为右腹部注射，第二次则使用左腹部，而第三次为右腿，以此类推。保留上一次注射部位及时间的记录，可在后附的给药记录卡上填写注射部位。

按照该计划，在 8 次注射后（16 天），可回到第一次使用的注射部位（例如右腹部），称之为"轮换周期"。根据示例，每个区域分为 6 个注射部位（总共可进行 48 次注射），分别为该区域的左侧和右侧，以及上、中、下部。当一次轮换周期后，回到某个注射部位时，应尽量选择距该区域较远处。若注射部位出现疼痛，应选择其他部位注射。

轮换安排 ：为能够正确地轮换使用注射部位，建议您保留注射时间及注射记录。可使用以下注射部位轮换周期。

区域 1 ：右腹部（距离腹部右侧大约 5 厘米） ；

区域 2 ：右大腿 ；

区域 3 ：左腹部（距离腹部左侧大约 5 厘米） ；

区域 4 ：左大腿 ；

区域 5 ：左胳膊（上背部） ；

区域 6 ：左臀部 ；

区域 7 ：右胳膊（上背部） ；

区域 8 ：右臀部。

轮换周期 1 ：第一轮 8 次注射按照顺序使用 1-8 注射部位，但仅使用该区域左上部。

轮换周期 2 ：下一轮的 8 次注射重新从部位 1 开始，但是使用右下部。

轮换周期 3 ：接下来的 8 次注射从部位 1 开始，使用该区域的左中部。

按照此周期，每个注射部位在接受下一次注射之前，均有充分时间恢复。

给药记录 ：

注射部位和日期记录的指导

开始第一次注射（若已经使用过，则为最后一次注射）。

选择注射部位。如果已经使用本药，则使用在上一次周期（即上一次 16 天周期）中未使用过的区域。

注射后，在注射记录表格中填写注射部位及日期（保留注射部位及日期记录）。

药瓶适配器带针使用说明 ：

该装置用于连接药瓶和预充注射器，将药物溶解后，用于皮下注射。

应注意以下几点 ：

本产品为辐射灭菌产品，仅供一次性使用。封条缺损或脱落，或外保护层受损时，不得使用。

确保注射部位皮肤清洁，消毒。

将使用过的针头按规定丢弃于适宜容器内，以确保安全。

妥善保存于清洁干燥无腐蚀性气体的室内，避免直接接触过热和潮湿环境。

本品为辐射灭菌，有效期 3 年。