贺俪安（马来酸奈拉替尼片）

奈拉替尼显示非线性 PK 曲线,在每日 40 至 00 mg 范围内,AUC 的增加比例小于剂量增加的比例。

吸收

奈拉替尼及其主要活性代谢产物 M3、M6 和 M7 在口服给药后 2 至 8 小时范围内达到峰浓度。

食物影响

食物影响的评估在空腹和高脂肪食物(约 55% 脂肪、31% 碳水化合物和 14% 蛋白质)或标准早餐(约 50% 碳水化合物,35% 脂肪和 15% 的蛋白质条件下进行,在给予了奈拉替尼 240 mg 的健康志愿者中评价了食物的影响。高脂肪饮食后可导致奈拉替尼 Cmax 和 AUCinf 分增加 1.7 倍(90%c:1.1-2.7)和 2.2 倍(90%c:1.4-3.5)。标准早餐后 max 和 AUCinf 分别增加 1.2 倍(90%1:0.97-1.42)和 1.1 倍(90%C:1.02-1.24)。

分布

在患者中,奈拉替尼多次给药后,稳态时的平均(c 表观分布容积(Vs/F)为 6433(19%)升。人血浆中奈拉替尼的体外蛋白质结合率大于 99% 并且与浓度无关。奈拉替尼主要与人血清白蛋白和人 a-1 酸性糖蛋白结合。

消除

在健康受试者每天口服 240 mg 奈拉替尼连续 7 天后,奈拉替尼、M3、M6 和 M7 的平均(%CV)血浆半衰期分别为 14.6(38%)、21.6(77%)、13.8(50%)和 10.4(33%)小时。患者单次口服后,奈拉替尼的平均消除半衰期范围是 7 小时至 17 小时。在癌症患者每天一次 240 mg 的奈拉替尼多次给药后,第一剂给药后和稳态(第 21 天)时的平均(CVCL/F 分别为 216(34%)和 281(40%)升/小时。

代谢

奈拉替尼主要在肝脏由 CYP3A4 代谢,小部分由含黄素单加氧酶(FMO)代谢。

口服奈拉替尼后,奈拉替尼主要存在于血浆中。在一项健康受试者研究中(n = 25),受试者每天口服 240 mg 的奈拉替尼,达到稳态时其活性代谢产物 M3、M6、M7 和 M11 的全身暴露量(AUC)分别为奈拉替尼全身暴露量(AUC)的 15%、33%、22% 和 4%。

排泄

放射性标记的奈拉替尼口服制剂 200 mg(批准推荐剂量的 0.83 倍)经口服后,其粪便排泄量约占总剂量的 97.1%,尿液排泄量占总剂量的 1.13%96 小时内放射性标记的奈拉替尼的回收率为 61,10 天后回收率达到 98%。

*特殊人群 * 年龄、性别、人种和肾功能对奈拉替尼的药代动力学没有具有临床意义的影响。

肝脏损害患者

奈拉替尼主要经肝脏代谢。在患有慢性肝脏损害的非癌症患者(在 ChildughA、B 和 C 类中各 6 名)和具有正常肝功能的健康受试者(n = 9)中评价了 120 mg 奈拉替尼单次给药的情况。 Child Pugh 级(轻度损害)和 Child Pugh 级(中度损害)患者中奈拉替尼的暴露量与正常健康志愿者相似。与正常肝功能对照相比,伴有重度肝脏损害(Child Pugh 级)的患者奈拉替尼的 cmax 和 AUC 分别增加至 273% 和 281%(见【用法用量】)。

乳腺癌患者的强化辅助治疗

ExteNET 研究(NCT00878709)是一项多中心随机、双盲、安慰剂对照研究,评价了 HER2 阳性乳腺癌女性患者在完成曲妥珠单抗辅助治疗后接受奈拉替尼治疗的安全性和疗效。

在完成曲妥珠单抗辅助治疗两年内,2840 名早期(1-3c 期)HER2 阳性乳腺癌患者随机接受了奈拉替尼(n = 1420)或安慰剂(n = 1420)治疗。按以下分层因素随机分组:激素受体状态,淋巴结状态(0、1-3 与 4 枚或更多阳性淋巴结)以及曲妥珠单抗与化疗序贯给药还是同时给药受试者每天口服一次 240 mg 奈拉替尼或安慰剂,持续使用一年。主要疗效终点指标是无侵袭性疾病生存期(DFS),定义为从随机入组日至首次发生侵袭性疾病复发(局部/区域,同侧或对侧乳腺癌)、远处转移或任何原因导致的死亡之间的时间,随访时间 2 年零 28 天。

治疗组与对照组患者的人口统计学和肿瘤特征总体相对平衡患者的中位年龄为 52 岁(范围为 23 至 83),12% 的患者年龄为 65 岁或以上。大多数患者是白种人(81%),大部分患者(99.7%)ECOG 体力状态评分为 0 或 157% 患者为激素受体阳性(定义为 ER 阳性和/或 PR 阳性),24% 为淋巴结阴性,47% 具有 1 至 3 个阳性淋巴结,30% 具有 4 个或更多阳性淋巴结。肿瘤分期,10% 的患者为期,41% 的患者为期,31% 的患者为期大多数患者(81% 在曲妥珠单抗治疗完成后 1 年内入组。奈拉替尼组从末次曲妥珠单抗辅助治疗至随机化的中位时间为 4.4 个月,安慰剂组中为 4.6 个月。奈拉替尼组的中位治疗持续时间是 11.6 个月,安慰剂组是 11.8 个月。

来自 ExteNET 研究的疗效结果总结于表 8 和图 1。

表 8:ITT 人群的疗效 iDFS 结果-2 年

CI = 置信区间;HR = 风险比;iDFS = 无侵袭性疾病生存;ITT = 意向治疗

1 Kaplan-Meier-估计值

2 根据既往曲妥珠单抗(同时与序贯)、淋巴结状态(0-3 个与 ≥ 4 个阳性淋巴结)和 ERPR 状态阳性与阴性)进行分层

3 分层对数秩检验

图 1: ExteNET 试验中 iFS-ITT 人群 2 年

表 9：亚组分析-2 年¹

CI = 置信区间;HR = 风险比

1 探索性分析未校正多重比较

2 Kaplan-Meier-估计值

大约 75% 的患者再次知情同意延长随访至 24 个月以上。缺失数据的观察结果在最后的评估日期被删失。长期随访分析表明,5 年时 iFS 结果与在 ExteNET 中观察到的 2 年 iDFS 结果一致,见表 10。dfs 分析时仅有 2% 患者死亡,总生存数据不成熟。

*表 10: ExteNET 试验中 iDFS-ITT 人群-5 年 *

HR = 风险比

1 Kaplan-Meier-估计值

2 根据既往曲妥珠单抗(同时与序贯)、淋巴结状态(03 个与 4 个阳性淋巴结)和 ER/PR 状态(阳性与阴性)进行分层

3 分层对数秩检验

*毒理研究 *

遗传毒性: 奈拉替尼 AMES 试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验和体内大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性: 在雌性大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中,从交配前 15 天至妊娠第 7 天经口给予奈拉替尼,给药剂量达 12 mg/kg/天(按体表面积剂量计,约为患者最大推荐剂量 240 mg/天的 0.5 倍)时可见母体毒性,但未见胚胎毒性。犬 39 周经口给药重复毒性研究中,给药剂量 ≥ 0.5 mg/kg/天暴露量约为患者最大推荐剂量 240 mg/天的 0.4 倍时可见雄性动物的睾丸小管发育不全。

在大鼠胚胎-胎仔毒性试验中,妊娠动物在器官发生期经口给予奈拉替尼,剂量达 15 mg/kg/天,未见对胚胎胎仔发育或生存率的影响。15 mg/kg/天给药剂量下可见明显母体毒性,按体表面积剂量计,此剂量约为患者最大推荐剂量 240 mg/天的 0.6 倍。

在兔胚胎胎仔毒性试验中,妊娠动物在器官发生期经口给予奈拉替尼,剂量达 9 mg/kg/天。给药剂量 ≥ 6 mg/kg/day 时可见母体毒性、流产和胚胎胎仔死亡(吸收增加)。给药剂量 ≥ 3 mg/kg/da 时可见胎仔异常发生率增加,如大体外观(球形头)、软组织(脑室扩张和室间隔缺损)和骨骼(畸形前囟和前后囟门增大)。按体表面积剂量计,6 mg/kg/天和 9 mg/kg/天的 auC-t)分别为患者最大推荐剂量 240 mg/天的 0.5 和 0.8 倍。

在大鼠围产期毒性试验中,从妊娠第 7 天直到哺乳第 20 天经口给予奈拉替尼。给药剂量 ≥ 10 mg/kg/天(按体表面积剂量计,约为患者最大推荐剂量 240 mg/天的 0.4 倍)时可见母体毒性,包括体重下降、体重增长下降和摄食量减少。母体给药剂量 ≥ 5 mg/kg/天(按体表面积剂量计,约为患者最大推荐剂量 240 mg/天的 0.2 倍)时,雄性幼仔可见长期记忆力受到影响。

致癌性:在大鼠 2 年致癌性试验中,经口给予奈拉替尼 1、3 和 10 mg/kg 天,当药物暴露量(AUC)为患者最大推荐剂量 240 mg/天的 25 倍以上时,在雌雄大鼠中均未见致癌作用。在 Tg.rasH2 转基因小鼠 26 周致癌性试验中,雄性和雌性小鼠每天经口给予奈拉替尼,剂量分别为 50 mg/kg/天和 125 mg/kg/天,未见致癌作用。