再普乐（奥氮平片）

（1）5 mg（2）10 mg

奥氮平与其他治疗精神分裂症的药物一样，作用机制尚不清楚。但是，奥氮平治疗精神分裂症的作用可能是通过对多巴胺和 5-羟色胺 2（5HT₂）的拮抗作用。奥氮平治疗与 I 型双相情感障碍有关的急性躁狂或混合发作的机理尚不清楚。 

奥氮平与以下受体有高亲和力：5-羟色胺 2A（5HT_2A）、5-羟色胺 2C（5HT_2C）、5-羟色胺 6（5HT₆）受体（Ki 分别为 4，11，5nM），多巴胺 D₁-D₄受体（Ki 为 11-31nM），组胺 H₁受体（Ki 为 7nM），肾上腺素能 α₁受体（Ki 为 19nM）。奥氮平与 5-羟色胺 3 （5HT₃）受体（Ki 为 57nM）、毒蕈碱 M₁-M₅受体（Ki 分别为 73、96、132、32、48nM）有中等亲和力。奥氮平与 GABA_A、BZD、肾上腺素能 β 受体亲和力弱（Ki＞10μM）。

除了对多巴胺和 5-HT₂的拮抗作用外，奥氮平对其他受体的亲和力可以解释其某些其他的治疗作用和副作用。奥氮平的抗胆碱能作用可能是由其拮抗毒蕈碱 M_1-5受体的作用引起的。奥氮平的嗜睡作用可能是由其拮抗组胺 H₁受体的作用引起的。奥氮平的直立性低血压的作用可能是其拮抗肾上腺素能α₁受体的作用引起的。

吸收 

奥氮平口服给药后吸收良好，在 5-8 小时内达到血浆药物浓度峰值。药物吸收不受食物影响。口服与静脉给药相比的绝对生物利用度尚未确定。 

分布 

在大约 7 ng/mL 到 1000 ng/mL 的浓度范围内，奥氮平血浆蛋白结合率大约是 93%。奥氮平主要与白蛋白和 α1 酸性糖蛋白结合。 

生物转化

奥氮平在肝脏主要通过葡萄糖醛酸结合和氧化通路代谢。循环系统中的主要循环代谢物为 10-N-葡萄糖醛酸结合物，不能透过血脑屏障。细胞色素 P450 CYP1A2 和 P450 CYP2D6 促使 N-去甲基和 2-羟甲基代谢物的形成。动物实验显示这两个代谢物的体内药理活性均显著低于奥氮平。主要药理活性来源于母药奥氮平。 

消除 

健康志愿者口服给药，年龄和性别均为奥氮平的平均终末消除半衰期的影响因素。

健康老年人（65 岁及以上）受试者与健康年轻受试者相比，药物平均消除半衰期延长（分别为 51.8hr 和 33.8hr），药物消除减缓（清除率分别为 17.5L/hr 和 18.2L/hr）。所观察到的老年人的药代动力学变异处于年轻人群的变异范围之内。44 名 65 岁以上的老年精神分裂症患者给予 5-20 mg/日奥氮平，未发现任何特殊的不良事件。 

女性受试者的药物平均消除半衰期较男性受试者长（分别为 36.7hr 和 32.3hr），药物清除减缓（清除率分别为 18.9L/hr 和 27.3L/hr）。但安全性结果显示，奥氮平（5-20 mg）在女性患者（n = 467）中的安全性与男性患者（n = 869）相当。 

肾损伤 

药物在肾功能衰竭的患者（肌酐清除率<10 mL/min）和健康受试者中的平均消除半衰期分别为 37.7hr 和 32.4hr，药物清除率分别为 21.1L/hr 和 25.0L/hr 均无显著差异。一项物料平衡研究显示，约 57% 放射性标记的奥氮平在尿中出现，主要为代谢产物。 

肝损伤 

一项在 6 名临床显著肝硬化患者（Child-Pugh 分级为 A 级的 5 名患者和分级为 B 级 的 1 名患者）中开展的对肝功能不全患者影响的研究显示，口服奥氮平（2.5 mg-7.5 mg 每次）对药代动力学几乎没有影响：与非肝功能障碍患者（n = 3）相比，轻度至中度肝功能障碍患者总清除率轻微升高，消除半衰期轻微变快。与非肝损伤患者（0/3；0%）相比，肝硬化患者中有更多的吸烟者（4/6， 67%）。 

吸烟者 

非吸烟患者与吸烟患者（男性和女性）相比，平均消除半衰期延长（38.6hr 比 30.4hr），清除率降低（18.6L/hr 比 27.7L/hr）。

相比于年轻人、男性受试者和吸烟者，奥氮平在老年人、女性受试者和非吸烟者的血浆清除率降低。但是，年龄、性别或吸烟与否对奥氮平的清除率和半衰期的影响与个体间的总体变异幅度相比较小。 

在高加索、日本和中国受试者的研究中，三个群体之间奥氮平药物代谢动力学无差异。细胞色素 P450 亚型 CYP2D6 情况不影响奥氮平代谢。 

儿科患者

青少年（13-17 岁）：奥氮平的药代动力学特性在青少年与成人中相似。临床研究结果显示，青少年的奥氮平平均暴露量比成年人高约 27%。青少年和成人的人口统计学差异包括平均体重较低和青少年吸烟者较少。这类因素可能与在青少年中观察到的平均暴露量较高有关。

在符合 DSM-III-R 诊断标准的精神分裂症住院病人中进行的两项短期（为期 6 周）的对照临床试验确定了口服奥氮平治疗精神分裂症的疗效。其中一项研究设计了氟哌啶醇单药治疗组作为阳性对照，但该试验并未对这两种药物在具有临床意义的整个剂量范围进行比较。

这些研究采用了一些工具来评价精神病性症状，其中《简明精神病评定量表》（BPRS）是一个由多个条目构成的常用精神科评定量表，通常用于评价药物治疗精神分裂症的疗效。BPRS 的精神病性症状（言行紊乱、幻觉、多疑、思维怪异）被认为是评价精神分裂症患者精神病性阳性症状的非常有用的工具。第二个经典的评价量表，即《临床总体印象量表》（CGI），由对精神分裂症表现非常熟悉的评定者对患者总体临床印象的评定。此外，还采纳了两项最新开发的量表：其中包括由 30 个条目组成的《阳性和阴性症状量表》（PANSS），量表包括 BPRS 的 18 个条目，以及《阴性症状评定量表》（SANS）。下述临床试验重点总结了以下指标：PANSS 总分和/或 BPRS 总分；BPRS 精神病性症状簇；PANSS 阴性症状分量表或 SANS；CGI 严重度。试验结果如下：

1. 在一项为期 6 周的安慰剂对照临床试验（n = 149）中，设定了两个固定的奥氮平剂量组，即 1 mg/日和 10 mg/日（每日一次），奥氮平 10 mg/日（而不是 1 mg/日）在 PANSS 总评分（以及从中算出的 BPRS 总分）、BPRS 精神病症状簇、PANSS 阴性症状评分和 CGI 严重度方面优于安慰剂。

2. 一项为期 6 周的安慰剂对照临床试验（n＝253）中设定了三个固定剂量的奥氮平组（5±2.5 mg/日、10±2.5 mg/日和 15±2.5 mg/日），每日给药一次，奥氮平两个最高剂量组（实际平均剂量分别为 12 mg/日和 16 mg/日）在 BPRS 总评分、BPRS 精神病性症状簇和 CGI 严重度方面优于安慰剂组；奥氮平最高剂量组 SANS 评分优于安慰剂组。高剂量组与中剂量组比较未发现明确的优势。

3. 在一项长期临床试验中，选择符合 DSM-IV 精神分裂症标准，采用固定剂量的奥氮平开放治疗至少 8 周的成年门诊患者（n = 326），随机分配到继续服用当前剂量的奥氮平治疗组（剂量范围 10-20 mg/日）或安慰剂组。计划随访 12 个月，观察患者复发情况，复发定义为 BPRS 阳性症状增加或入院。然而，试验结果符合提前终止该试验的标准，因为安慰剂组与奥氮平组相比，复发率过高。对于复发时间这个主要指标而言，奥氮平优于安慰剂。因此，对于服用奥氮平大约 8 周病情稳定且随访期长达 8 个月的患者，在维持疗效方面奥氮平比安慰剂更加有效。

对该结果进行亚组（种族和性别）分析，未发现有效性上的任何差异。

双相情感障碍

成人

单药治疗-两项短期（3 周，4 周）安慰剂对照临床试验确定了口服奥氮平对急性躁狂发作或混合发作的治疗作用。受试者是符合 DSM-IV 诊断标准的躁狂发作或混合发作的双相 I 型情感障碍患者。这些受试者包含了伴有或不伴有精神病性特征，以及伴有或不伴有快速循环病程的患者。

在这些临床试验中，用于评价躁狂症状的主要工具是 Young 躁狂量表（Y-MRS）。该量表有 11 个条目，通常用于评价躁狂症状（易激惹、破坏/攻击行为、睡眠、心境高涨、滔滔不绝、活动增加、性欲增加、语言/思维障碍、思维内容、外表和自知力）的程度，范围从 0（无躁狂特征）到 60（最大评分）。这些临床试验的主要疗效指标是 Y-MRS 总分相对于基线的变化。试验结果如下：

1. 在一项为期 3 周安慰剂对照临床试验（n＝67）中，奥氮平剂量范围为 5-20 mg/日，每日一次，起始剂量 10 mg/日，在 Y-MRS 总分减分上，奥氮平优于安慰剂。在另外一项同时进行且设计相同的临床试验中，奥氮平显示出类似的疗效差异，但是可能由于样本量和研究单位的变异性，在 Y-MRS 总分减分上奥氮平没有表现出优于安慰剂。

2. 一项为期 4 周的安慰剂对照临床试验（n＝115）中，奥氮平剂量范围为 5-20 mg/日，每日一次，起始剂量 15 mg/日。在 Y-MRS 总分减分上奥氮平优于安慰剂。

3. 在另一项临床试验中，361 名病人符合 DSM-IV 中双相情感障碍躁狂发作或混合发作的诊断标准。且在最初大约为期 2 周的奥氮平平均 5-20 mg/日开放治疗有效。这些病人随机分组继续给予相同剂量的奥氮平（n＝225）或安慰剂（n＝136），观察复发情况。

在双盲治疗期间，奥氮平组大约 50％患者到 59 天时终止试验，而安慰剂组到 23 天时有 50％患者终止试验。在开放试验期间，把 Y-MRS 总分降低到 ≤ 12 和 HAM-D21 评分降低到 ≤ 8 定义为有效。双盲试验期间，把 Y-MRS 总分或 HAM-D21 总分升高到 ≥ 15，或者因躁狂或抑郁发作住院，定义为复发。随机试验期间，继续接受奥氮平治疗的患者复发时间显著延长。

联合锂剂或丙戊酸钠-两项对照临床试验确定了口服奥氮平与锂剂或丙戊酸盐联合用药对急性躁狂性发作患者的治疗作用，这些患者符合双相 I 型情感障碍躁狂发作或混合发作的 DSM-IV 标准。患者伴有或不伴有精神病性症状，且伴有或不伴有快速循环病程。试验结果如下： 

1. 在一项为期 6 周的安慰剂对照联合试验中，175 名经锂剂或丙戊酸盐治疗不能充分控制躁狂性或混合性症状（Y-MRS ≥ 16）的门诊患者，随机加用奥氮平或安慰剂，与原先使用的药物进行联合治疗。在 Y-MRS 总分减分上，奥氮平（剂量范围 5-20 mg/日，每日一次，起始剂量 10 mg/日）联合锂剂或丙戊酸盐治疗（治疗范围分别是 0.6mEq/L-1.2 mEq/L 或 50 μg/mL -125 μg/mL）优于锂剂或丙戊酸盐单独治疗。

2. 在第二项为期 6 周的安慰剂对照联合试验中，169 名经锂剂或丙戊酸盐治疗不能充分控制躁狂性或混合性症状（Y-MRS ≥ 16）的门诊患者。随机加用奥氮平或安慰剂，与原先使用的药物进行联合治疗。在 Y-MRS 总分减分上，奥氮平（剂量范围 5-20 mg/日，每日一次，起始剂量 10 mg/日）联合锂剂或丙戊酸盐治疗（治疗范围分别是 0.6mEq/L-1.2 mEq/L 或 50 μg/mL -125 μg/mL）优于锂剂或丙戊酸盐单独治疗。

一般毒理 

单次给药毒性：啮齿类动物经口给药的毒性症状表现为强效神经抑制剂的特征：活动减少、昏迷、震颤、阵挛性抽搐、流涎以及体重增长减缓，半数致死量约为 210 mg/kg（小鼠）和 175 mg/kg（大鼠）。犬单次经口给药的耐受剂量可达 100 mg/kg，临床症状包括镇静、共济失调、震颤、心率增加、呼吸困难、瞳孔缩小以及食欲减退。猴单次经口给药剂量达 100 mg/kg 时，可出现俯卧，更高剂量会导致猴出现半昏迷状态。 

重复给药毒性：在小鼠 3 个月、大鼠和犬 1 年试验中发现，奥氮平主要影响为中枢神经系统抑制、抗胆碱能作用以及外周血液学异常。中枢神经系统抑制会逐渐产生耐受。高剂量时生长参数降低。大鼠中产生与催乳素水平增高一致的可逆性变化，包括卵巢和子宫的重量下降、阴道上皮和乳腺的形态学变化。 

奥氮平的动物试验中，主要的血液学改变包括：个别犬在给药剂量为 10 mg/kg（以体表面积计，相当于人口服最大推荐剂量的 17 倍）时出现可逆性外周血细胞减少，小鼠出现淋巴细胞、中性粒细胞剂量相关性减少，大鼠出现淋巴细胞减少。少数犬给药剂量为 10 mg/kg 时，在给药 1-10 个月后出现可逆性的中性粒细胞减少和/或可逆性的溶血性贫血。小鼠剂量为 10 mg/kg（以体表面积计，相当于人口服最大推荐剂量的 2 倍），连续给 药 3 个月，淋巴细胞和中性粒细胞数量呈剂量相关性减少。大鼠剂量为 22.5 mg/kg（以体表面积计，相当于人口服最大推荐剂量的 11 倍）连续给药 3 个月，或 16 mg/kg（以体表面积计，相当于人口服最大推荐剂量的 8 倍）连续给药 6 或 12 个月，出现非特异性淋巴细胞减少和体重增重的减少。在所进行的动物试验中未发现骨髓细胞毒性。骨髓细胞数正常或偏多，提示循环中血细胞的减少可能是外周因素（非髓性因素）。 

遗传毒性

奥氮平 Ames 试验、CHO 细胞染色体畸变试验、大鼠肝细胞程序外 DNA 合成试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、小鼠体内微核试验、中国仓鼠体内骨髓姐妹染色单体互换试验结果均为阴性。 

生殖毒性 

在大鼠生育力和生殖行为试验中，雄性大鼠经口给予 22.4 mg/kg/天（以体表面积计，相当于人口服最大推荐剂量的 11 倍）时交配能力（非生育力）受损，雌性大鼠经口给予 3 mg/kg/天（以体表面积计，相当于人口服最大推荐剂量的 1.5 倍）生育力降低。雄性大鼠的交配能力在停药后可恢复。雌性大鼠在剂量为 5 mg/kg/天（以体表面积计，相当于人口服最大推荐剂量的 2.5 倍）时交配前时间延长，交配指数下降。在剂量为 1.1 mg/kg/天（以体表面积计，相当于人口服最大推荐剂量的 0.6 倍）时大鼠动情间情延长，动情期延迟，因此奥氮平可能使排卵延迟。

在致畸敏感期毒性试验中，大鼠剂量达 18 mg/kg/天，兔剂量达 30 mg/kg/天（以体表面积计，分别相当于人口服最大推荐剂量的 9 和 30 倍）时，未观察到致畸作用。大鼠试验中，剂量为 18 mg/kg/天时胎仔早期吸收和胎仔死亡数增加，剂量为 10 mg/kg/天（以体表面积计，相当于人口服最大推荐剂量的 5 倍）时妊娠期延长。兔试验中，在母体毒性剂量 30 mg/kg/天时出现胎仔毒性（如吸收胎增加和胎仔体重降低）。

奥氮平可通过胎盘转运进入大鼠胎仔体内。 

致癌性 

在小鼠和大鼠中进行了经口给药致癌性试验。在两个小鼠 78 周试验中，奥氮平剂量分别为 3、10、30/20 mg/kg/天（以体表面积计，相当于人口服最大推荐剂量的 0.8-5 倍）和 0.25、2、8 mg/kg/天（以体表面积计，相当于人口服最大推荐剂量的 0.06-2 倍）。大鼠试验为 2 年，雄性大鼠剂量为 0.25、1、2.5、4 mg/kg/天，雌性大鼠剂量为 0.25、1、4、8 mg/kg/天（以体表面积计，分别相当于人口服最大推荐剂量的 0.13-2 倍 和 0.13-4 倍）。在一项小鼠试验中，雌鼠给予 8 mg/kg/天剂量时肝脏血管瘤和血管肉瘤的发生率明显增加。在另一项试验中，雌鼠在 10、30/20 mg/kg/天剂量（以体表面积计， 相当于人口服最大推荐剂量的 2-5 倍）时未见肝脏血管瘤和血管肉瘤的发生率增加，但在 30/20 mg/kg/天时雄性动物早期死亡发生率高。雌性小鼠在 ≥ 2 mg/kg/天，雌性大鼠在 ≥ 4 mg/kg/天（以体表面积计，分别相当于人口服最大推荐剂量的 0.5 倍和 2 倍）时，乳腺腺瘤和腺癌发生率明显增加。研究表明，长期给予抗精神病类药可升高啮齿类动物的催乳素水平。在奥氮平致癌性试验中，未测定血清催乳素水平，但在亚慢性毒性试验中采用了与致癌性试验相同的剂量，奥氮平可使大鼠血清催乳素水平升高最高达 4 倍。啮齿类动物长期给予其他抗精神病类药后乳腺肿瘤发生率增加，认为是通过催乳素介导。啮齿类动物中催乳素介导的内分泌肿瘤与人类的相关性尚不清楚。