复方磺胺甲噁唑注射液（金陵药业）

5 mL：磺胺甲噁唑 0.4 g 与甲氧苄啶 80 mg

由于存在胆红素偏离和核黄疸的潜在风险，本品禁用于两个月以下的儿童患者。

以下严重不良反应详见【注意事项】：

•胚胎-胎儿毒性

•超敏反应和其他致命反应

•血小板减少症

•艰难梭菌相关性腹泻

•与同时使用亚叶酸治疗肺孢子菌肺炎相关的风险

•丙二醇中毒

•输液反应

•低血糖

•电解质异常

在临床试验、上市后或已发表的报告中发现了以下与使用复方磺胺甲噁唑相关的不良反应。由于其中一些反应是由规模不确定的人群主动报告的，因此并不总是能够可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

最常见的不良反应是胃肠道紊乱（恶心、呕吐和厌食）和过敏性皮肤反应（如皮疹和荨麻疹）。使用磺胺甲噁唑和甲氧苄啶产品（包括复方磺胺甲噁唑）时曾发生死亡和严重不良反应，包括严重皮肤不良反应（SCARs），其中包括 Stevens-Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症、药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状（DRESS）、急性发热性中性粒细胞增多性皮肤病（AFND）、急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）；暴发性肝坏死；粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血和其他血质不调；急性和迟发性肺损伤；速发严重过敏反应和循环性休克（见【注意事项】）。

静脉内给药很少出现局部反应、疼痛和轻微刺激。已观察到血栓性静脉炎。

1. 对甲氧苄啶或磺胺类药物过敏者禁用。

2. 曾经因使用甲氧苄啶和/或磺胺类药物导致免疫性血小板减少症的患者禁用。

3. 由于本品阻止叶酸的代谢，加重巨幼红细胞性贫血患者叶酸盐的缺乏，所以该病患者禁用本品。

4. 孕妇及哺乳期妇女禁用本品。

5. 小于 2 个月的婴儿禁用本品。

6. 重度肝肾功能损害者禁用本品。

7. 禁止与多非利特同时给药。

复方磺胺甲噁唑为磺胺类抗菌药，是磺胺甲噁唑与甲氧苄啶的复方制剂。

作用机制

磺胺甲噁唑通过与对氨基苯甲酸（PABA）竞争抑制细菌合成二氢叶酸。甲氧苄啶通过结合并可逆地抑制二氢叶酸还原酶，从而阻止二氢叶酸产生四氢叶酸。因此，磺胺甲噁唑和甲氧苄啶可阻断多种细菌核酸和蛋白质生物合成必需的两个连续步骤。

耐药性

体外研究表明，与单用磺胺甲噁唑或甲氧苄啶相比，磺胺甲噁唑和甲氧苄啶联合使用时细菌耐药性发展更慢。

抗菌活性

在体外和临床感染中，磺胺甲噁唑和甲氧苄啶对以下微生物的大多数分离菌株有活性：

需氧革兰阴性菌

大肠杆菌

克雷伯菌属

肠杆菌属

摩根氏菌

奇异变形杆菌

普通变形杆菌

福氏志贺氏菌

志贺氏菌

其他微生物

耶氏肺孢子菌

以下微生物有体外数据，但其临床意义尚不清楚。以下细菌中至少 90% 的体外最小抑菌浓度（MIC）小于或等于磺胺甲噁唑和甲氧苄啶对类似属或生物体群分离株的敏感断点。然而，磺胺甲噁唑和甲氧苄啶在治疗由这些细菌引起的临床感染的疗效尚未在充分且有良好对照的临床试验中得到证实。

需氧革兰阳性菌

肺炎链球菌

需氧革兰阴性菌

嗜血杆菌流感

药敏试验

细菌对甲氧苄啶-磺胺甲噁唑的敏感性可根据美国临床和实验室标准化协会（CLSI）所推荐的标准化的药敏试验，通过纸片扩散法或者琼脂或肉汤稀释法进行测定。根据 CLSI-2020 M100，甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（1.25/23.75 μg）的药敏折点判断标准如下：

对于下列细菌，目前还不能确定药敏试验的折点判断标准：

不动杆菌

洋葱伯克霍尔德菌复合群

嗜麦芽窄食单胞菌

其他非肠杆菌

葡萄球菌

脑膜炎奈瑟菌

体重 48-75 kg（平均 65 kg）的 11 名患者静脉输注单剂量 160 mg 甲氧苄啶和 800 mg 磺胺甲噁唑 1 小时后，甲氧苄啶和磺胺甲噁唑的血浆峰浓度分别为 3.4±0.3 μg/mL 和 46.3±2.7 μg/mL。以 8 小时间隔重复静脉输注相同剂量后，在稳态下每次输注前后甲氧苄啶的平均血浆浓度分别为 5.6±0.6 μg/mL、8.8±0.9 μg/mL，磺胺甲噁唑分别为 70.6±7.3 μg/mL、105.6±10.9 μg/mL。甲氧苄啶和磺胺甲噁唑的平均血浆半衰期分别为 11.3±0.7 小时和 12.8±1.8 小时。11 名患者的肾功能均正常，年龄 17-78 岁（中位数 60 岁）。

儿童和成人的药代动力学研究表明甲氧苄啶的半衰期与年龄有关，见表 7。

在肾功能严重受损患者中两种成份的半衰期延长，需调整剂量方案（见【用法用量】）。

分布

甲氧苄啶和磺胺甲噁唑均以未结合、蛋白质结合和代谢形式存在于血液中；磺胺甲噁唑也以共轭形式存在。

约 44% 的甲氧苄啶和 70% 的磺胺甲噁唑与血浆蛋白结合。血浆中含 10 mg% 磺胺甲噁唑会使甲氧苄啶的蛋白结合率不显著地降低，甲氧苄啶不影响磺胺甲噁唑的蛋白结合。

甲氧苄啶和磺胺甲噁唑均分布于痰液和阴道液中，甲氧苄啶也分布于支气管分泌物中，两者均能通过胎盘屏障，通过乳汁排泄。

消除

代谢

磺胺甲噁唑在人体中至少代谢为 5 种代谢物：N4-乙酰基-、N4-羟基-、5-甲基羟基-、N4-乙酰基-5-甲基羟基-磺胺甲噁唑代谢物和 N-葡糖苷酸共轭物。N4-羟基代谢物的形成是通过 CYP2C9 介导的。

甲氧苄啶在体外代谢为 11 种不同的代谢物，其中 5 种为谷胱甘肽加合物，6 种为氧化代谢产物，包括主要代谢物 1-和 3-氧化物，以及 3-和 4-羟基衍生物。

甲氧苄啶和磺胺甲噁唑的游离形式被认为是具有治疗活性的形式。体外研究表明甲氧苄啶是 P-糖蛋白、OCT1 和 OCT2 的底物，而磺胺甲噁唑不是 P-糖蛋白的底物。

排泄

甲氧苄啶和磺胺甲噁唑主要由肾脏经肾小球滤过和肾小管分泌排泄。甲氧苄啶和磺胺甲噁唑的尿浓度均明显高于血液中的浓度。在首日静脉注射首剂 240 mg 甲氧苄啶和 1200 mg 磺胺甲噁唑后，12 小时内尿液排泄剂量百分比游离甲氧苄啶为 17%-42.4%，游离磺胺甲噁唑为 7%-12.7%，总磺胺甲噁唑（游离磺胺甲噁唑及 N4-乙酰化代谢物）为 36.7%-56%。当同时使用磺胺甲噁唑和甲氧苄啶时，甲氧苄啶和磺胺甲噁唑均不会相互影响尿排泄模式。

老年人

在 6 名老年受试者（平均年龄 78.6 岁）和 6 名年轻健康受试者（平均年龄 29.3 岁）中研究了磺胺甲噁唑 800 mg 和甲氧苄啶 160 mg 的药代动力学。老年受试者磺胺甲噁唑的药代动力学参数与在年轻成人受试者中观察到的相似。与年轻成人受试者相比，老年受试者甲氧苄啶的平均肾清除率显著降低（19 mL/h/kg 比 55 mL/h/kg）。然而，体重校正后，老年受试者甲氧苄啶的表观总清除率平均比年轻成人受试者低 19%。

遗传毒性

尚未开展根据标准试验方案开展磺胺甲噁唑和甲氧苄啶联合使用的体外细菌回复突变试验。磺胺甲噁唑/甲氧苄啶人淋巴细胞染色体畸变试验结果为阴性。在动物种属的体外和体内试验中，磺胺甲噁唑/甲氧苄啶未见损伤染色体。磺胺甲噁唑/甲氧苄啶经口给药后，体内微核试验结果为阳性。观察从经磺胺甲噁唑和甲氧苄啶治疗的患者中获得的白细胞，未见染色体异常。

磺胺甲噁唑单药的体外细菌回复突变试验和体外人淋巴细胞微核试验结果均为阳性。

甲氧苄啶单药的体外细菌回复突变试验，以及在有或无 S9 激活的条件下，体外中国仓鼠卵巢或肺细胞染色体畸变试验结果均为阴性。甲氧苄啶在采用人淋巴细胞进行的体外彗星试验、微核试验和染色体损伤试验中，结果为阳性。小鼠经口给予甲氧苄啶后，肝、肾、肺、脾或骨髓的彗星试验未见 DNA 损伤。

生殖毒性

大鼠联合经口给予剂量高达 350 mg/kg/天磺胺甲噁唑和 70 mg/kg/天甲氧苄啶（按体表面积计，约为人每日推荐剂量的 2 倍）时，未见对生育力或一般生殖行为的不良影响。

大鼠经口给予磺胺甲噁唑 533 mg/kg 或甲氧苄啶 200 mg/kg（按体表面积计，约为人推荐日用总剂量的 5 倍和 6 倍），产生的致畸作用主要表现为腭裂。在两项大鼠试验中，联合给予磺胺甲噁唑 512 mg/kg 与甲氧苄啶 128 mg/kg，未见致畸作用。在兔试验中，按体表面积计，在相当于人治疗剂量的 6 倍的剂量下可见与甲氧苄啶相关的胎仔丢失（死亡和吸收）总体增加。

致癌性

Tg-rasH2 小鼠 26 周致癌性试验中，磺胺甲噁唑在剂量高达 400 mg/kg/天时，相当于 800 mg、每天 2 次日剂量下人系统暴露量的 2 倍，未见致癌性。