苏立（替吉奥胶囊）

妊娠期：

妊娠妇女禁用替吉奥胶囊。【妊娠妇女服用尿嘧啶替加氟片（UFT）后曾有发生新生儿畸形的报道。另外，动物试验也曾发现致畸作用妊娠大鼠和家兔连续口服替吉奥胶囊(相当于替加氟 7 mg/kg 和 1.5 mg/kg)发现胎儿内脏异常、骨骼异常和骨化延迟)】，如果于服药期间怀孕，应停止使用本品且必须向患者解释对胎儿的潜在风险，可以考虑进行遗传学咨询。

哺乳期妇女服用替吉奥胶囊时应停止哺乳。尚不清除替吉奥及其代谢产物是否在人乳中分泌，动物药效/毒理数据表明替吉奥及其代产物可分泌入乳汁中。不能排除本品对新生儿/婴儿的风险，本品治疗期间应停止母乳喂养。

生育力：

尚无本品与顺铂联用对人类生育力影响的数据。非临床研究表明本品对雄性大鼠和雌性大鼠的生育能力没有影响。

本品治疗期的育龄期妇女应避免怀孕。

使用本品期间和停药后 6 个月内的男性和女性患者都应采取避孕措施。

1. 对替吉奥胶囊的组成成份有严重过敏史的患者禁用。

2. 重度骨髓抑制的患者禁用（可能会加重骨髓抑制）。

3. 重度肾功能异常的患者禁用[因 5-FU 分解代谢酶抑制剂——吉美嘧啶经尿排泄明显降低时可能导致 5-FU 的血药浓度升高，从而加重骨髓抑制等不良反应（详见（药代动力学））]。

4. 重度肝功能异常的患者禁用（可能会加重肝功能异常）。

5. 正在接受其它氟尿嘧啶类抗肿瘤药治疗（包括联合治疗）的患者禁用（详见（药物相互作用））。

6. 正在接受氟胞嘧啶治疗的患者禁用（详见（药物相互作用））。

7. 正在接受索利夫定及其结构类似物（溴夫定）治疗的患者禁用（详见（药物相互作用））。

8. 妊娠或有可能妊娠的妇女禁用（详见（孕妇及哺乳期妇女用药））。

1. 慎用[下列患者应慎用替吉奥胶囊]

⑴ 有骨髓抑制的患者[可能会加重骨髓抑制]；

⑵ 肾功能异常的患者[因 5-FU 分解代谢酶抑制剂——吉美嘧啶经尿排泄明显降低时可能导致 5-FU 的血液浓度升高，从而加重骨髓抑制等不良反应（详见（药代动力学））]；

⑶ 有肝功能异常的患者[可能会加重肝功能异常]；

⑷ 有感染性疾病的患者[感染性疾病可能会因骨髓抑制而加重]；

⑸ 糖耐量异常的患者[可能会加重糖耐量异常]；

⑹ 有间质性肺炎或间质性肺炎病史的患者[可能导致症状加重或病情进展]；

⑺ 有心脏病或心脏病史的患者[可能会加重症状]；

⑻ 有消化道溃疡或出血的患者[可能会加重症状]；

⑼ 老年患者（详见（老年用药））。

2. 重要的注意事项：

⑴ 替吉奥胶囊停药后，如需要服用其它的氟尿嘧啶类抗肿瘤药或氟胞嘧啶抗真菌药，必须有至少 7 天的洗脱期（详见（药物相互作用））。

⑵ 其它的氟尿嘧啶类抗肿瘤药或氟胞嘧啶抗真菌药停用后，考虑到之前药物的影响，如使用替吉奥胶囊，必须有适当的洗脱期（详见（药物相互作用））。

⑶ 有报告显示，氟尿嘧啶类药物与抗病毒药物索利夫定或溴夫定联合使用时会产生严重造血功能障碍，可能危及患者生命。所以不要与索利夫定及其结构类似物联合使用。索利夫定及其结构类似物停药后，考虑到之前药物的影响，在使用替吉奥胶囊前必须有至少 56 天的洗脱期（详见（药物相互作用））。

⑷ 曾报告了由骨髓抑制产生的严重感染性疾病（败血症）导致患者因感染性休克和弥散性血管内凝血而死亡的案例，故应特别注意避免感染或出血倾向的出现或加重。

⑸ 妊娠妇女使用需要考虑到潜在的性腺影响。

⑹ 本品可能会引发或加重间质性肺炎，重者可致死。因此在给予替吉奥胶囊前，要对患者进行检查以确定是否患有间质性肺炎。给药期间应密切观察患者呼吸、咳嗽和有无发热等症状，同时进行胸部 X 光检查。如发现异常，则立即停药，并采取相应措施。非小细胞肺癌患者比其它癌症患者更容易发生间质性肺炎等肺部疾病（详见（不良反应））。

⑺ 乙型肝炎病毒携带者，或 HBs 抗原阴性 HBc 抗体阳性，或 HBs 抗原阴性 HBs 抗体阳性患者使用本品，可能诱发乙型肝炎病毒复活引起的肝炎。在使用本品之前应确认是否肝炎病毒的感染，并在给药前采取相应的措施。开始使用本品后应继续监测肝功能或肝炎病毒标记物等，并注意观察是否有乙型肝炎病毒复活的症状和体征的出现。

替吉奥可抑制裸鼠（大鼠和小鼠）人胃癌、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和肾癌皮下移植的生长，可延长小鼠 Lewis 肺癌和 L5178Y 转移模型生存时间。

替吉奥胶囊由替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）和奥替拉西钾（Oxo）组成。其作用机制为：口服后 FT 在体内逐渐转化成 5-氟尿嘧啶（5-FU）。CDHP 选择性可逆抑制存在于肝脏的 5-FU 分解代谢酶——DPD，从而提高来自 FT 的 5-FU 的浓度。伴随着体内 5-FU 浓度的升高，肿瘤组织内 5-FU 磷酸化产物——5-氟核苷酸可维持较高浓度，从而增强抗肿瘤疗效。Oxo 口服后分布于胃肠道，可选择性可逆抑制乳清酸磷酸核糖转移酶，从而选择性抑制 5-FU 转化为 5-氟核苷酸，从而在不影响 5-FU 抗肿瘤活性的同时减轻胃肠道毒副反应。

5-FU 的主要作用机理是通过其活性代谢产物 FdUMP 和 dUMP 与胸腺嘧啶核苷酸合成酶竞争性结合，同时与还原型叶酸形成三聚体，从而抑制 DNA 的合成。另外，5-FU 转化为 FUTP 并整合至 RNA 分子，从而破坏 RNA 功能。

1. 药代动力学

（1）血药浓度：

12 例肿瘤患者于餐后单次口服替吉奥胶囊 32-40 mg/m²后的药代动力学参数如下表所示。服药 72 小时内有 52.8% 的吉美嘧啶(CDHP)、7.8% 的替加氟(FT)、2.2% 的奥替拉西钾(Oxo)、11.4% 的代谢物氰尿酸(CA)和 7.4% 的氟尿嘧啶(5-FU)从尿中排泄。

表 1 12 例肿瘤患者口服替吉奥胶囊药代动力学参数(n = 12,均值±SD)

替吉奥胶囊 25~200 mg/人口服给药后可见 FT、CDHP、Oxo 和 5-FU 的 AUC 和 C_max呈剂量依赖性增加。口服替吉奥胶囊 32~40 mg/m²每日 2 次连续给药 28 天，分别于给药第 1、7、14 和 28 天检测血药浓度，结果显示血药浓度迅速达到稳态水平。即使在连续给药结束后，内源性尿嘧啶仍迅速降低，提示 CDHP 的 DPD 抑制作用具有可逆性，未见任何增强作用。

(2)在临床药理学、胰腺癌、胆管癌试验中，细检测了患者药代动力学指标，根据其血清肌酐值、性别、年龄和体重，利用 Cockcroft-Gault 公式计算其肌酐清除率(Ccr 估算值)，据此将其分为肾功能正常组和肾功能轻度异常组，其 AUC 计算结果如下表 2。

表 2 肾功能不同的患者口服替吉奥胶囊后各组份的 AUC 值(均值±SD)

2. 蛋白结合率

体外试验显示，FT、CDHP、Oxo、和 5-FU 的人血清蛋白结合率分贝为 49%~56%、32%~33%、7%~10% 和 17%~20%。

3. 代谢酶

体外试验显示，参与 FT 转化为 5-FU 的酶主要是人肝微粒体细胞色素 P450 同工酶中的 CYP2A6。

一般毒性：

大鼠、犬和猴重复给药后的毒性反应与给予抗癌药物有关，此类药物会对快速分裂的细胞产生毒性效应，如贫血、免疫和消化系统功能下降、精子生成受阻、以及雄性和雌性生殖器官萎缩。

替吉奥对大鼠(足垫和尾部角化症）和犬(皮肤结痂和糜烂)产生多种皮肤不良反应。此外，犬重复给药后可见犬皮肤和眼睛色素沉着过多、角膜混浊；大鼠重复给药后可见白内障。这些变化是可逆的。

生殖毒性：

替吉奥对雄性和雌性大鼠生育力未见不良影响，妊娠大鼠和兔经口给予替吉奥(相当于替吉奥 7 mg/kg 和 1.5 mg/kg)，可见胎仔内脏异常、骨骼异常和骨化延迟。主要是由于替加氟 95-FU）的毒性导致临床剂量下的发育毒性风险很高，而 Oxo 的影响较小。

遗传毒性：

替吉奥在回复突变试验中呈阴性。替吉奥在中国仓鼠肺细胞处理 48 小时可诱导染色体突变，其组分 Oxo 对 CHL 染色体可引起突变，而 CDHP 不引起突变。替吉奥体内引起小鼠骨髓细胞染色体轻微断裂。