安律凡（阿立哌唑片）

阿立哌唑与 D₂、D₃、5-HT_1A、5-HT_2A受体具有高亲和力，与 D₄、5-HT_2C、5-HT₇、α₁、H₁受体以及 5-HT 再摄取位点具有中度亲和力。阿立哌唑是 D₂受体和 5-HT_1A受体的部分激动剂，也是 5-HT_2A受体的拮抗剂。

与其它具有抗精神分裂症的药物一样，阿立哌唑的作用机制尚不清楚。但目前认为是通过 D₂和 5-HT_1A受体的部分激动作用及 5-HT_2A受体的拮抗作用的介导而产生。与其它受体的作用可能产生阿立哌唑某些其它临床效应，如对α₁受体的拮抗作用可阐释其体位性低血压现象。

1. 据国外文献报道：

根据推测，阿立哌唑的活性主要源于母体药物-阿立哌唑，较小程度上是来自它的主要代谢物-脱氢阿立哌唑，后者显示了与母体药物相似的对 D₂受体的亲和力，血浆含量是母体药物暴露量的 40%。阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的平均消除半衰期分别约为 75 小时和 94 小时。给药 14 天内两种活性成分达到稳态浓度。阿立哌唑的蓄积可以从其单剂量药代动力学得到预测。稳态时，阿立哌唑的药代动力学与剂量成正比。阿立哌唑主要通过肝脏代谢消除，两个参与代谢的 P450 酶是 CYP2D6 和 CYP3A4。

阿立哌唑片口服后吸收良好，血浆浓度在 3-5 小时内达到峰值，片剂的绝对口服生物利用度是 87%。阿立哌唑可以单独服用或与食物一起服用。与标准高脂肪膳食一起服用阿立哌唑 15 mg 片，没有显著影响阿立哌唑及其活性代谢物-脱氢阿立哌唑的 C_max和 AUC，但使阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的 T_max分别推迟了 3 小时和 12 小时。

静脉给药后，阿立哌唑的稳态分布容积很高（404L 或 4.9L/kg），表明在体内分布广泛。在治疗浓度时，99% 以上的阿立哌唑及其主要代谢物与血清蛋白结合，主要是血清白蛋白。健康男性志愿者连续 14 天服用阿立哌唑 0.5-30 mg/天，剂量依赖性的 D₂受体结合说明阿立哌唑可以通过血脑屏障。

阿立哌唑主要通过三种生物转化途径代谢：脱氢化、羟基化和 N-脱烷基化。根据体外试验的结果，CYP3A4 和 CYP2D6 参与脱氢化和羟基化，CYP3A4 参与 N-脱烷基化。阿立哌唑在体循环中是主要的药物成分。在稳态时，其活性代谢物脱氢阿立哌唑占血浆中阿立哌唑 AUC 的 40% 左右。

约 8% 的白种人缺乏代谢 CYP2D6 底物的能力，被分类为代谢低下者（PM），其它为代谢充分者（EM）。与 EM 比较，PM 的阿立哌唑暴露量大约增加 80%，活性代谢物暴露量大约减少 30%。这导致 PM 的阿立哌唑总活性药物成分暴露高出 EM 约 60%。在 EM 中合并使用阿立哌唑和 CYP2D6 抑制剂，例如奎尼丁，可导致阿立哌唑血浆暴露量增加 112%，因此需要进行剂量调整。阿立哌唑在 EM 和 PM 中的平均消除半衰期分别约为 75 小时和 146 小时。阿立哌唑不抑制或诱导 CYP2D6 代谢途径。

口服单剂量[¹⁴C]标记的阿立哌唑后，在尿液和粪便中分别回收了大约 25% 和 55% 的放射活性。1% 以原药经尿液排出，18% 以原药经粪便排出。

通常不需要根据患者的年龄、性别、种族、吸烟状况、肝功能或肾功能调整阿立哌唑的剂量。儿科患者（10-17 岁）给予阿立哌唑（20-30 mg）时，经体重校正的阿立哌唑清除率与成人清除率相似。阿立哌唑在特殊人群中的药代动力学如下：

在一个以不同程度肝硬化（Child-Pugh 分类 A、B、C）的患者为对象的单剂量试验（阿立哌唑 15 mg）中，与健康受试者比较，轻度肝功能损害（HI）受试者阿立哌唑的 AUC 增加了 31%，中度 HI 受试者增加了 8%，重度 HI 受试者减少了 20%。这些变化都不需要剂量调整。

在严重肾功能低下（肌酐清除率<30 mL/min）患者中，阿立哌唑（单剂量 15 mg）和脱氢阿立哌唑的 C_max分别增加 36% 和 53%，但阿立哌唑的 AUC 降低 15%，脱氢阿立哌唑的 AUC 增加 7%。阿立哌唑原药和脱氢阿立哌唑的肾脏排泄量小于给药量的 1%。对于肾功能低下的受试者，不需要剂量调整。

在正式单剂量（阿立哌唑 15 mg）药代动力学研究中，老年（ ≥ 65 岁）受试者比较低年龄受试者（18-64 岁）的阿立哌唑清除率低 20%。但在精神分裂症患者的人口药代动力学分析中没有发现年龄差异。同样，老年患者多剂量给药后的药代动力学与青年健康受试者的相似。不建议对老年患者调整剂量。

女性受试者的阿立哌唑及其活性代谢物-脱氢阿立哌唑的 C_max和 AUC 比男性受试者的高 30%-40%，女性受试者的阿立哌唑表观口服清除率相对降低。但这些差异在很大程度上可以解释为男女体重差异（25%）。不推荐因性别差异调整剂量。

虽然没有对种族因素进行专门的药代动力学研究，但阿立哌唑人口药代动力学评价并没有显示具有临床意义的种族差异。不需要因种族差异调整剂量。

根据用人肝脏酶进行的体外试验结果，阿立哌唑不是 CYP1A2 的底物，也不参与直接的葡萄糖醛酸化。因此，吸烟不会影响阿立哌唑的药代动力学。与这些体外试验结果一致，群体药代动力学评价未显示吸烟者和非吸烟者之间存在显著的药代动力学差异。不需要因吸烟状况调整剂量。

2. 据国内研究资料报道：

在健康中国人体内的单次及多次药代动力学研究结果显示，阿立哌唑在 10 mg 到 30 mg 的剂量范围内，AUC_0-t和 C_max与剂量呈线性比例关系。片剂口服后吸收迅速，血药浓度在 2-5 小时内达到峰值，消除半衰期为 63-75 小时。阿立哌唑及其代谢物在受试者体内有蓄积，连续给药的情况下约需 14 天左右达到稳态血药浓度，达稳态后的血药浓度约为单次给药后血药浓度峰值的 5-6 倍。

在 4 个短期（4-6 周）安慰剂对照临床试验中，以主要符合 DSM-III/IV 标准的急性复发型精神分裂症住院患者为治疗对象，评价了阿立哌唑治疗精神分裂症的有效性。其中 3 个活性对照试验显示阿立哌唑与安慰剂有显著差异，活性对照药物是利培酮和氟哌啶醇。但在研究设计中没有考虑阿立哌唑和活性对照药物的比较。

在 3 个阿立哌唑阳性对照试验中，采用四个主要测量方法评价精神病体征和症状。阳性和阴性症状量表（PANSS）是普通精神病理学中用于评价药物对精神分裂症疗效的一个多项目评价表。PANSS 的阳性症状量表是评估 7 个精神分裂症阳性症状（妄想、概念紊乱、幻觉行为、兴奋、夸大、猜疑/被害和敌对性）的症状量表亚集，PANSS 的阴性症状量表是评估 7 个精神分裂症阴性症状（感情迟钝、情绪退缩、情感交流障碍、被动情感淡漠回避社交、抽象思维困难、交谈缺乏自发性和流畅性、刻板思维）的症状量表亚集。临床综合印象（CGI）评估反映一个非常熟悉精神分裂症表现的、熟练的观察者对患者总体临床状态的印象。

在两项研究中分别确立了阿立哌唑 15 mg、20 mg 和 30 mg 日剂量的有效性，在一项研究中确立了阿立哌唑 10 mg 剂量的有效性。在任何研究中都没有证据表明高剂量组优于最低剂量组。

人群亚组分析未显示任何年龄、性别或种族因素差异。

在一项入组 310 例符合精神分裂症DSM-IV标准的住院患者或门诊患者的长期试验中，患者使用其它抗精神病药物治疗症状稳定 3 个月或以上，停止这些患者正在使用的抗精神病药，将他们随机分组接受阿立哌唑 15 mg 或安慰剂，在长达 26 周时间内观察复发情况。双盲治疗期间复发的定义是 CGI 改善评分 ≥ 5（最低程度加重），PANSS 敌意或不合作评分 ≥ 5（中重度），或者 PANSS 总评分增加 ≥ 20%。与安慰剂比较，阿立哌唑 15 mg 在 26 周内使复发时间显著延长。

在 CHL 细胞体外染色体畸变试验中，在有或无代谢活化时阿立哌唑及其代谢物（2，3-DCPP）致染色体断裂，代谢物 2，3-DCPP 在无代谢活化时使数目畸变增加。小鼠体内微核试验结果为阳性，但该结果被认为是与人体无关的机制产生的。阿立哌唑在体外细菌回复突变试验、细菌 DNA 修复试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、大鼠程序外 DNA 合成试验中结果为阴性。

雌性大鼠交配前 2 周到妊娠 7 天经口给予阿立哌唑 2、6、20 mg/kg/天[以 mg/m²计，分别相当于人（MRHD）的 0.6、2 和 6 倍]。所有剂量组均观察到动情周期紊乱及黄体增加，但未见对生育力的损害；6、20 mg/kg 剂量组着床前丢失增加，20 mg/kg 组胎仔体重量降低。雄性大鼠交配前第 9 周至整个交配期经口给予阿立哌唑 20、40、60 mg/kg/天（以 mg/m²计，分别相当于 MRHD 的 6、13 和 19 倍），60 mg/kg 组发现精子生成障碍，40 和 60 mg/kg 观察到前列腺萎缩，但未见对生育力的损害。

动物研究中，阿立哌唑显示有发育毒性，包括在大鼠和家兔中可能具有致畸作用。

妊娠大鼠在器官形成期经口给予阿立哌唑 3、10、30 mg/kg/天（以 mg/m²计，分别相当于 MRHD 的 1、3 和 10 倍）。30 mg/kg 剂量组妊娠期轻度延长。胎仔发育轻微延迟（胎仔体重降低）、睾丸未降发生率增加，10 和 30 mg/kg 剂量组骨骼骨化延迟；对胚胎-胎仔和幼仔存活未见影响；10 和 30 mg/kg 剂量组娩出的子代体重降低，30 mg/kg 剂量组肝膈侧结节及膈疝发生率增加（其它剂量组未进行检查）；10 和 30 mg/kg 剂量组子代阴道开口延迟，30 mg/kg 剂量组子代生殖功能受损（生育率、黄体数、着床和活胎数降低，着床后丢失增加，可能是对雌性子代的影响所致）；30 mg/kg 剂量组可见母体毒性，但没有证据显示阿立哌唑对发育的影响继发于母体毒性。妊娠大鼠在器官形成期静脉注射阿立哌唑 3、9、27 mg/kg/天，高剂量时观察到胎仔体重减轻和骨骼骨化延迟，并出现了母体毒性。

妊娠兔在器官形成期经口给予阿立哌唑 10、30、100 mg/kg/天（以 AUC 计分别相当于 MRHD 的 2、3 和 11 倍；以 mg/m²计分别相当于 MRHD 的 6、19、65 倍）。100 mg/kg 剂量组母体摄食量降低，流产率增加，胎仔死亡率增加，30 和 100 mg/kg 剂量组胎仔体重降低、骨骼异常（胸骨节融合）发生率增加。妊娠家兔在器官形成期静脉注射阿立哌唑 3、10、30 mg/kg/天，最高剂量时产生了显著的母体毒性，胎仔体重降低，胎仔异常增加（主要是骨骼），以及胎仔骨骼骨化延迟增加，对胎仔的无影响剂量为 10 mg/kg（以 AUC 计相当于 MRHD 的 5 倍；以 mg/m²计相当于 MRHD 的 6 倍）。

大鼠于围产期（从妊娠第 17 天至产后 21 天）经口给予阿立哌唑 3、10、30 mg/kg/天（以 mg/m²计，分别相当于人 MRHD 的 1、3 和 10 倍），30 mg/kg 剂量组观察到轻度的母体毒性和妊娠期轻度延长，死产增多，幼仔体重降低（持续到成年）和存活率下降。大鼠于妊娠第 6 天至产后第 20 天静脉注射阿立哌唑 3、8、20m/kg/天，8 和 20 mg/kg/天剂量组死产率增加，8 和 20 mg/kg/天剂量组出生后早期胎仔体重和存活率降低，这些反应出现于无母体毒性时，未见对子代出生后行为和生殖功能的影响。

在 ICR 小鼠、SD 大鼠和 F344 大鼠上进行了终生致癌性研究。掺食法给予阿立哌唑 2 年，ICR 小鼠给药剂量为 1、3、10、30 mg/kg/天，F344 大鼠给药剂量为 1、3、10 mg/kg/天，SD 大鼠给药剂量为 10、20、40、60 mg。另外，SD 大鼠经口给予阿立哌唑 2 年，剂量为 10、20、40、60 mg/kg/天（按 mg/m²计，相当于 MRHD 的 3 至 19 倍）。在雄性小鼠和大鼠中，未见肿瘤生成。在雌性小鼠中，3-30 mg/kg 剂量组（以 AUC 计为 MRHD 的 0.1-0.9 倍；以 mg/m²计为 MRHD 的 0.5-5 倍）垂体腺瘤、乳腺腺癌和腺棘皮癌的发生率增加。在雌性大鼠中，掺食法剂量为 10 mg/kg/天（以 AUC 为 MRHD 的 0.1 倍；以 mg/m²计为 MRHD 的 3 倍）时，乳腺纤维腺瘤的发生率增加；在给口给药剂量为 60 mg/kg/天（以 AUC 为 MRHD 的 14 倍，以 mg/m²计为 MRHD 的 19 倍）时，肾上腺皮质癌及合并肾上腺皮质腺瘤/癌的发生率增加。

长期给予其它抗精神分裂症药物后，发现啮齿类动物的垂体和乳腺的增生性改变，并认为是催乳素介导的。在阿立哌唑的致癌性研究中，没有测定血清催乳素水平。但是，掺食法重复给药 13 周试验中，在与乳腺和垂体肿瘤相关的给药剂量时观察到雌性小鼠血清催乳素水平升高。掺食法重复给药 4 周和 13 周试验中，在与乳腺和垂体肿瘤相关的给药剂量时，雌性大鼠血清催乳素水平未见升高。催乳素介导的啮齿类动物内分泌肿瘤与人体风险的相关性尚不清楚。

在人体上尚未进行阿立哌唑滥用、耐受或躯体依赖的系统性研究。在猴躯体依赖试验中，突然停药观察到了戒断症状。临床试验中未见出现药物渴求行为的倾向，但这些研究不系统，不可能在此有限经验的基础上预测一种中枢神经系统活性药物一旦上市将被误用、转用和/或滥用。因此，应仔细评估病人的药物滥用史，并密切观察这种病人有无误用或滥用（如，产生耐药性、用药量增加、药物渴求行为）征兆。

化学名称为：7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3,4-二氢-2(1 H)-喹啉酮

化学结构式：

分子式：C₂₃H₂₇N₃O₂Cl₂

分子量：448.38