百斯锐明（罗培干扰素α-2b注射液）

预填充式注射器装：500 μg（1 mL）/支

尚未确定本品在 18 岁以下患者中的安全性和有效性。

本说明书描述了在临床研究中观察到的可能由罗培干扰素α-2b 引起的不良反应的发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，所以在一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一药物临床试验中的发生率进行比较，可能也无法反映临床实践中的实际发生率。

下文所述的安全性摘要来自中国开展的罗培干扰素α-2b 治疗 49 例成人真性红细胞增多症患者 12 个月（52 周）和境外开展的罗培干扰素α-2b 治疗 178 例成人真性红细胞增多症患者 36 个月的整体安全性数据。

最常被报告的不良反应有丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（18.9%），γ-谷氨酰转移酶（γ-GGT）升高（17.6%），天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（17.2%），白细胞减少症（15.4%），血小板减少症（14.5%），关节痛（11.5%），白细胞计数降低（11.5%），贫血（11.5%），疲劳（10.1%），肌痛（9.7%），乏力（8.8%），脱发（8.8%），流感样疾病（8.4%），发热（7.5%），中性粒细胞计数降低（7.0%），血小板计数降低（6.6%），中性粒细胞减少症（5.7%），瘙痒（5.7%），肢体疼痛（5.3%），食欲减退（5.3%）。

严重不良反应有房颤（0.9%），抑郁（0.9%）。

在罗培干扰素α-2b 临床研究过程中，最常见的不良反应（包括患者数、发生率、严重等级、需要剂量调整及剂量调整结果）如表 2。

下表为罗培干扰素α-2b 使用于中国 PV 临床试验 49 例和境外临床试验中 178 例成人真性红细胞增多症患者的不良反应报告，不良反应是依据系统器官类别分列。发生频率系以下列惯用定义：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至 < 1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 至 < 1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至 < 1/1000）；十分罕见（<1/10000）；未知（无法从现有资料估计）。

在其他干扰素α产品，已有胃肠道疾病的报道。使用罗培干扰素α-2b 治疗的患者，在境外临床试验中，15.2% 发生胃肠道疾病。最常见的胃肠道疾病是腹泻（5.1%，年发生率为 2.8 例次/100 人）及恶心（4.5%，年发生率为 1.6 例次/100 人）。在中国临床研究中，12.2% 发生胃肠道疾病，2 例（4.1%）患者发生腹泻，1 例为 1 级，1 例为 2 级，接受药物治疗后均康复。2 例（4.1%）患者发生口腔溃疡，1 例为 1 级，1 例为 2 级，经过药物治疗后康复。

使用罗培干扰素α-2b 治疗的患者，境外临床研究中，有 2 位患者发生严重抑郁（1.1%，年发生率为 0.4 例次/100 人），这些患者在永久停药后，完全康复。有 1 位中度严重急性应激障碍患者（0.6%，年发生率为 0.2 例次/100 人），在剂量减低后也完全康复。在中国临床研究中，未发生抑郁不良反应。在使用其他干扰素α产品中已有中枢神经系统不良反应报告包括自杀企图、自杀念头、攻击行为、躁郁症、狂躁、意识混乱状态。

使用罗培干扰素α-2b 治疗期间，境外临床研究中有 3 位患者发生心房纤维颤动（1.1%，年发生率为 0.5 例次/100 人），其中有 2 位患者为分级为 1 至 3 级，这些患者继续罗培干扰素α-2b 的治疗并接受适当药物治疗后，有 2 位患者康复，1 位患者在评估的当时仍有心房纤维颤动。中国临床研究中，有 1 例（2.2%）患者发生一度房室传导阻滞和窦性心动过缓，分级均为 1 级，未采取措施，已康复。

使用干扰素α产品治疗，已有发生肺动脉高血压（PAH）的报告，特别是具有危险因素的患者（如门静脉高血压、HIV 及肝硬化的患者），可发生在治疗期间的不同时间点，一般发生在开始使用干扰素α产品治疗的数月之后。在中国 PV 临床研究中，有 1 例（2.2%）患者发生肺动脉高压，分级为 1 级，未采取治疗措施，已康复。

在使用干扰素α产品的患者，少有观察到严重眼部病变如视网膜病变、视网膜出血、视网膜渗出、视网膜剥离、视网膜动脉或静脉阻塞。

与所有治疗性蛋白一样，本品具有潜在的免疫原性。抗体形成的检测高度依赖于分析方法的灵敏度和特异性。此外，检测到的抗体（包括中和抗体）阳性率可能受多种因素影响，包括分析方法、样本处理、样本采集时间、合并用药和基础疾病。考虑到这些原因，直接比较下述研究中的抗体阳性率与其他研究中的抗体阳性率或与其他干扰素α-2b 产品进行比较可能会产生误导。

在中国 PV 临床研究中，在治疗 52 周内，未检测到罗培干扰素α-2b 结合抗体和中和抗体。

1. 对干扰素α或罗培干扰素α-2b 的任何成分过敏。

2. 严重精神疾病患者或曾有相关病史者，尤其是严重抑郁、自杀意念或自杀企图。

3. 严重的心血管疾病患者，如未能控制的高血压、充血性心力衰竭（NYHA 分级 ≥ 2 级）、严重的心律失常、严重的冠状动脉狭窄、不稳定性心绞痛或近期发生中风或心肌梗塞。

4. 失代偿期肝硬化（Child-Pugh B 或 Child-Pugh C）患者。

5. 有自身免疫性疾病病史或伴有自身免疫性疾病者。

6. 接受免疫抑制剂治疗的器官移植者。

7. 甲状腺疾病患者（常规疗法可控制者除外）。

8. 终末期肾脏病患者（肾小球滤过率 GFR＜15 mL/min）。

9. 与替比夫定合并用药（见【药物相互作用】）

干扰素α属于 I 型干扰素，通过与被称为干扰素α受体（IFNαR）的跨膜受体结合而发挥对骨髓的真性红细胞增多症的细胞效应。干扰素α与 IFNαR 结合，通过活化激酶，尤其是 Janus 激酶 1（JAK1）和酪氨酸激酶 2（TYK2）和信号转导及转录活化因子（STAT）蛋白，启动下游的信号级联反应。STAT 蛋白的核易位控制着不同的基因表达程序，并发挥各种细胞效应。干扰素α治疗真性红细胞增多症中的作用机制尚未完全阐明。

罗培干扰素α-2b 的疗效取决于血液学参数的稳定（红细胞压积 ＜ 45%、血小板 ≤ 400 × 10⁹/L 和白细胞 ＜ 10 × 10⁹/L）。药代动力学-药效学分析表明，个体血液学参数的降低取决于罗培干扰素α-2b 浓度。完全血液学缓解（CHR，定义为患者在未进行静脉放血的情况下[自上次静脉放血术后至少 2 个月]达到红细胞压积 ＜ 45%、血小板 ≤ 400 × 10⁹/L 且白细胞 ＜ 10 × 10⁹/L）随罗培干扰素α-2b 浓度的增加而增加。使用 PEGINVERA 研究数据进行的暴露量-效应关系分析发现，治疗前、第 20 周（滴定结束）、第 52 周和第 104 周达到 CHR 的预测概率（95% 预测区间）分别为 22（11%-34%）、50%（38%-62%）、64%（47%-78%）和 70%（55%-88%），结果表明，连续治疗 2 年后达到 CHR 的最大概率。

健康受试者药代动力学研究结果显示，在 24-270 μg 剂量范围内，罗培干扰素α-2b 的 C_max与剂量成比例增加。暴露量随着剂量的增加呈增加非线性。罗培干扰素α-2b 受试者间的变异为 35%（C_max）及 25%（AUC）。中国健康受试者单次皮下给药后，血药浓度达峰时间约在 96-132 h。真性红细胞增多症患者给药后，患者血清浓度在药后 3 至 6 天达到最高峰。男性受试者吸收和消除均较女性受试者快，但暴露量相差不大。

尚未有罗培干扰素α-2b 人体皮下注射绝对生物利用度的研究报告。

患者接受皮下注射（剂量 50-450 μg）后，人体中稳态分布容积（Vss）为 6.6-17L，罗培干扰素α-2b 主要存在于血液及细胞外液。患者多剂量皮下注射后，平均 C_max为 2.4 ng/mL（剂量为 50-80 μg）至 49 ng/mL（剂量为 450 μg）和 AUC_0-t范围为 28.5 ng·h/mL（剂量为 50-80 μg）至 552.6 ng·h/mL（剂量为 450 μg）。在健康受试者，观察到受试者间的变异性在 AUC 和 C_max分别为 25％和 35％。

依据类似的干扰素α产品（聚乙二醇干扰素α-2a）大鼠质量平衡、组织分布和全身放射性自显影研究，聚乙二醇干扰素α（pegylated interferon alfa）除了会高度浓存在血液中外，也会分布在肝脏、肾脏和骨髓之中。

罗培干扰素α-2b 的代谢特性还不完全清楚。类似的干扰素α产品（聚乙二醇干扰素α-2a）大鼠研究结果显示，其主要经由肝脏代谢排除。推测罗培干扰素α-2b 应该也是相同的代谢途径。

罗培干扰素α-2b 的清除特征尚不完全清楚。类似的干扰素α产品（聚乙二醇干扰素α-2a）大鼠体内研究结果显示，肾脏是放射性标记代谢产物的主要排泄器官。人体中聚乙二醇干扰素α-2a 的全身清除率比天然的非聚乙二醇干扰素α-2a 约低 100 倍。

罗培干扰素α-2b 多剂量皮下注射后（剂量范围为 50-450 μg），患者的最终半衰期约 6 至 10 天。罗培干扰素α-2b 清除率为 0.023 至 0.061L/h。

其他干扰素α产品（聚乙二醇干扰素α-2a）曾报告，肝硬化（Child-PughA 级）和无肝硬化患者的药物暴露量和药动学特性相似。尚未针对重度肝功能不全的患者进行研究。

其他聚乙二醇干扰素α产品有针对中度或重度肾功能不全患者及终末期肾脏病（ESRD）患者的药动学特性评估资料。

对中度和重度肾功能不全的患者，每周使用聚乙二醇干扰素α-2a 180 μg，中度肾功能不全者与肾功能正常者药物血浆暴露量相似，而重度肾功能不全者较肾功能正常患者高 60%。

13 例需长期血液透析的终末期肾脏病患者，每周使用聚乙二醇干扰素α-2a 135 μg，结果显示其暴露量比肾功能正常患者低 34%。

肾功能不全患者按照 1.0 μg/kg 单次皮下注射聚乙二醇干扰素α-2b，显示 C_max、AUC 和半衰期会因肾功能不全程度增加。聚乙二醇干扰素α-2b 多次给药情况下（1.0 μg/kg，每周一次，连续给药 4 周），中度和重度肾功能不全的患者，相较于肾功能正常的受试者，其聚乙二醇干扰素α-2b 的平均清除率分别降低 17％和 44％。根据单剂量的数据，没有进行血液透析和进行血液透析的重度肾功能不全患者的清除率相似。

罗培干扰素α-2b 用于老年人的药代动力学数据有限。根据境外的 PROUDPV 和 CONTINUATION-PV 临床研究在药物暴露量、药效学反应和耐受性的研究结果，对老年人群，无须调整罗培干扰素α-2b 起始剂量。

目前尚无罗培干扰素α-2b 用于肥胖或体重过轻患者的药代动力学资料。

采用群体药动学（PopPK）分析方法，基于 2 项健康成年受试者 I 期临床试验中多个剂量组的数据，研究共纳入 61 例健康成年受试者 924 个观测值，包括 32 例加拿大健康成年受试者的 483 个观测值和 29 例中国健康成年受试者的 441 个观测值，对罗培干扰素α-2b 在中国人群与高加索人群中的药代动力学行为进行了定量比较。研究结果显示：罗培干扰素α-2b 的 CL/F 随着体重的增加而呈非线性增加，未发现其他影响药动学参数的影响因素，与既往 PopPK 研究结果一致。罗培干扰素α-2b 在中国人群与高加索人群中的药动学行为未发现人种间存在显著差异。

在一项中国开展的多中心、单臂 II 期试验（A20-202 研究）中评价了罗培干扰素α-2b 治疗羟基脲耐药或不耐受的中国真性红细胞增多症（PV）患者的有效性和安全性。该研究纳入了 49 例羟基脲不耐受的 PV 成人患者，排除伴有症状性脾肿大者。具体患者的基线特征见表 3，患者的平均年龄为 53.0±10.92 岁，其中 18 例（36.7%）为女性，31 例（63.3%）为男性。患者 ECOG 体能状态评分共有 42 例（85.7%）为 0 分，7 例（14.3%）为 1 分。所有患者均携带 JAK2V617F 基因突变，49 例患者的平均患病时间为 44.44±59.04 月。9 例（18.4%）患者既往有血栓史，其中 7 例为大脑梗死，1 例为大脑静脉窦血栓形成，1 例为大脑梗死和冠状动脉硬化。

临床研究中，罗培干扰素α-2b 每 2 周滴定一次，受试者将在第 0 周接受起始剂量 250 μg，在第 2 周接受中等剂量 350 μg，在第 4 周接受目标剂量 500 μg，并将维持 500 μg 剂量直至 52 周。如果安全性或耐受性导致需调整剂量，允许调整至前一用药剂量，但是在治疗期应首选维持目标剂量。应在距离肚脐 5 cm 以外的腹部皮肤处皮下注射给予研究药物。如果研究者判断腹部不合适或不利于注射，可在大腿处皮下注射研究药物。

该临床研究，通过评估第 24 周的完全血液学缓解率（CHR）评价罗培干扰素α-2b 的疗效，共纳入 49 例患者，以基线时存在血液学指标异常 42 例患者作为有效性的主要分析集，基于 12 周和 24 周的中心实验室数据，以及 12 周到 24 周内每两周访视的本地实验室数据，第 24 周时满足完全血液学缓解 CHR 定义（外周血细胞计数持续（ ≥ 12 周）缓解：没有静脉放血情况下 HCT<45%，PLT ≤ 400 × 10⁹/L，WBC<10 × 10⁹/L）的受试者比例为 30.95%（13/42，95%CI：46.24%，74.80%），见表 4。至首次外周血细胞计数（Hct、WBC 和 PLT）缓解的中位时间为 100.0 天（95%CI：85.00 天，147.00 天），证明患者在治疗早期即可达完全血液学缓解。第 24 周时，受试者 JAK2V617F 等位基因突变负荷较基线的变化，见表 5，其中 9 例（9/41，22.0%）患者达到部分分子生物学缓解（PMR），PMR 定义为患者基线的等位基因突变负荷 ≥ 20%，且治疗后等位基因突变负荷下降 ≥ 50%。49 例患者 24 周内罗培干扰素α-2b 暴露时间的平均值±标准差为 166.1±14.36 天；24 周内药物平均暴露剂量的平均值±标准差为 436.84±47.577 μg/2 周，24 周内平均暴露剂量的中位数为 461.20 μg/2 周（范围：258.3-472.3 μg/2 周），总体上，研究药物在治疗期间都有充分的暴露，药物暴露依从性良好可以显示研究药物在方案规定治疗期内的安全性；

PROUD-PV 研究

这是在欧洲开展的一项开放设计、随机、III 期研究，254 名成人真性红细胞增多症患者经随机分配（比例 1：1）分别接受罗培干扰素α-2b 或羟基脲治疗，评估罗培干扰素α-2b 相较于羟基脲的安全性和有效性。罗培干扰素α-2b 组，每两周一次，每次皮下注射 50 μg 至 500 μg，根据疾病的疗效反应和药物的耐受性，剂量逐渐升高；羟基脲组，口服给药，起始剂量为 500 mg，每日一次，根据当地临床实践逐渐升高剂量。两个治疗组受试者的基线特征呈现于表 6。

治疗 12 个月后，罗培干扰素α-2b 的平均剂量是 382（±141）μg。治疗 12 个月后，罗培干扰素α-2b 组的疗效结果（定义为治疗 12 个月后，无放血情况下[自上次放血后至少 3 个月无放血]红细胞压积 ＜ 45％，血小板 ＜ 400 × 109/L 和白细胞 ＜ 10 × 10⁹/L）为 43.1％（53/123）。

这是一项开放设计的 IIIb 期延伸性试验，入组 171 例之前完成 PROUD-PV 试验的真性红细胞增多症成人患者，以评估罗培干扰素α-2b 的长期疗效和安全性。其中 95 例患者继续接受罗培干扰素α-2b 治疗（每二、三或四周一次，每次皮下注射 50 μg 至 500 μg）。治疗 36 个月后（包括 PROUD-PV 试验 12 个月的治疗期与 CONTINUATION-PV 试验 24 个月的治疗期），罗培干扰素α-2b 的平均剂量是 363（±149）μg。

罗培干扰素α-2b 的疗效结果呈现于表 7 与表 8。治疗 36 个月后，70.5% 的患者达到完全血液学缓解，接近 50% 的患者显示完全血液学缓解且改善疾病的负荷。患者 JAK2V617F 等位基因突变负荷（alleleburden）（19.7%）及 JAK2V617F 突变的等位基因突变负荷较基线的变化（-22.9%）具有统计上显著的差异。

罗培干扰素α-2b 的 Ames 试验结果为阴性。体外 CHO 细胞染色体畸变试验中，罗培干扰素α-2b 在非代谢活化条件下结果为阴性，但在代谢活化条件下，浓度为 795 和 1190 μg/mL 时（远高于人体暴露预期剂量）染色体畸变率升高，考虑可能与细胞毒性有关。

罗培干扰素α-2b 未开展生育力试验。基于干扰素α在妊娠和胚胎发育中的作用，罗培干扰素α-2b 可能导致胎仔损害和流产。食蟹猴胚胎-胎仔发育毒性试验中，在器官发生期（妊娠第 20 天~妊娠第 48 天）每周 2 次共计 9 次皮下注射给予罗培干扰素α-2b 0.675、2 mg/kg，可导致流产和胚胎/胎仔丢失，并可使母体动物摄食量和体重降低。

罗培干扰素α-2b 未开展致癌性试验。