缬沙坦氢氯噻嗪片（赛科）

- 对缬沙坦、氢氯噻嗪、其他磺胺衍生物或本品中任一成份过敏。

- 妊娠（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

- 胆汁性肝硬化或胆汁郁积。

- 无尿症。

- 在 2 型糖尿病患者合用血管紧张素受体拮抗剂（ARBs）（包括缬沙坦）或血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIs）与阿利吉仑（见[药物相互作用]）。

缬沙坦：

血管紧张素 I（AngI）在血管紧张素转化酶（ACE）作用下形成血管紧张素 II（AngII）。AngII 是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的重要活性成分，与各种组织细胞膜上的特异受体结合发挥广泛的生理作用，包括直接或间接参与血压调节。AngII 是一种强的缩血管物质，可发挥直接的升压效应，还可促进钠的重吸收，刺激醛固酮分泌。

缬沙坦是一种特异性 AngII 受体拮抗剂，它选择性地作用于 AT₁受体亚型，与 AT₁受体的亲和力比与 AT₂受体的亲和力强 20000 倍。AT₁受体亚型介导 AngII 的生理反应，AT₂受体亚型与心血管作用无关，缬沙坦对 AT₁受体没有部分激动剂的活性。

缬沙坦不抑制 ACE，此酶使 AngI 转化为 AngII 且降解缓激肽。缬沙坦对 ACE 没有抑制作用，不引起缓激肽和 P 物质的潴留，故不易引起咳嗽。

氢氯噻嗪：

噻嗪类利尿剂的主要作用部位是远曲小管近端。研究表明，在肾皮质存在着高亲和力的受体，其为噻嗪类利尿剂的主要结合部位和作用部位，抑制远曲小管近端的氯化钠转运。噻嗪类的作用方式为抑制钠和氯离子的共转运，竞争氯离子作用部位能影响电解质的重吸收，这将直接增加钠和氯的排泄，并间接减少血浆容积，继而增加血浆肾素活性，醛固酮分泌和钾排泄，使血清钾降低。

因为肾素-醛固酮系统是 AngII 依赖性的，联合使用 AngII 受体拮抗剂可减少与噻嗪类利尿剂相关的钾丢失。

缬沙坦

单独口服缬沙坦后，2-4 小时血浆浓度达峰。平均绝对生物利用度为 23%。缬沙坦以多指数衰变动力学代谢（α相半衰期<1 小时，β相半衰期约 9 小时）。

在研究的剂量范围内，药代动力学曲线呈线性。重复给药时，药代动力学无改变，每天服用一次时，缬沙坦很少引起蓄积，在男性和女性中，血浆浓度相似。

分布

绝大部分缬沙坦（94-97%）与血清蛋白结合，主要是血清白蛋白。静脉给药后缬沙坦稳态分布容积约为 17L，表明缬沙坦不广泛分布到组织中。

生物转化/代谢

多数缬沙坦不会发生生物转化，只有约 20% 的缬沙坦会转化为代谢产物，血浆中存在羟基代谢产物，但浓度很低（低于缬沙坦 AUC 的 10%），该代谢物没有药理学活性。

清除

缬沙坦呈多指数衰减动力学（t_1/2α＜1 h，t_1/2β约为 9 h），缬沙坦主要经粪便（约占剂量 83%）和尿（约占剂量 13%）以原型药物形式排泄。静脉给药后，缬沙坦的血浆清除率约为 2L/h，肾清除率为 0.62L/h（约占总清除率的 30%）。缬沙坦的半衰期为 6 小时。

进餐时服用缬沙坦，使 AUC 减少 48%。但无论是否与食物同服，8 小时后的血药浓度相似。AUC 的减少对临床疗效无明显影响。

氢氯噻嗪

吸收：

氢氯噻嗪口服后吸收迅速（T_max大约为 2 小时）。平均 AUC 的增加呈线性模式并且在治疗范围内与剂量呈正比。报告显示和禁食状态相比，与食物同服可增加和减少氢氯噻嗪的全身生物利用度。这些作用的幅度很小并且几乎没有临床意义。口服给药后氢氯噻嗪的绝对生物利用度为 70%。

分布；

氢氯噻嗪的分布和消除动力学是双指数衰减的，表观分布容积为 4-8L/kg。在循环中的氢氯噻嗪与血清蛋白结合（40-70%），主要是血清白蛋白。氢氯噻嗪还会蓄积在红细胞中，大约为血浆水平的 3 倍。

生物转化：

氢氯噻嗪主要以原型被排泄。

清除：

氢氯噻嗪在终末清除相被血浆清除的半衰期平均为 6-15 小时，多次给药不会改变氢氯噻嗪的动力学。每天一次给药的蓄积非常小。95% 以上的吸收剂量以原型从尿液中排泄。

清除：

氢氯噻嗪在终末清除相被血浆清除的半衰期平均为 6-15 小时，多次给药不会改变氢氯噻嗪的动力学。每天多次给药的蓄积非常小。95% 以上的吸收剂量以原型从尿液中排泄。

缬沙坦/氢氯噻嗪

与缬沙坦同服，可使氢氯噻嗪的生物利用度降低约 30%；与氢氢噻嗪合用不会显著影响缬沙坦的药代动力学。相互作用对缬沙坦氢氯噻嗪的联合使用没有影响，在对照临床试验中显示，联合使用缬沙坦/氢氯噻嗪有明确的抗高血压作用，且比单独使用其中任何一种药物的作用更强。

特殊临床情况下的药代动力学

肾损伤的患者

缬沙坦/氢氯噻嗪

对于肾小球滤过率（GFR）为 30-70 mL/min 的患者中，不需要调整本品的剂量。

对于严重肾功能不全（GFR 小于 30 mL/min）及透析的患者没有应用本品的资料。缬沙坦与血浆蛋白高度结合，难以经透析清除。

存在肾损伤的情况下，可增加氢氯噻嗪的平均血浆峰浓度和 AUC 值并降低尿排泄率。在轻度到中度肾损伤患者中，平均清除半衰期几乎变为了两倍。与肾功能正常肾清除率大约为 300 mL/min 的患者相比，氢氯噻嗪的肾清除率也出现了极大程度的降低。

肝功能不全的患者

在轻度（n = 6）和中度（n = 5）肝功能不全的患者中进行的药代动力学研究显示，缬沙坦的浓度大约是健康志愿者的两倍。对于重度肝脏功能不全的患者没有应用缬沙坦的资料。

肝脏疾病并不显著改变氢氯噻嗪的药代动力学。在严重肝功能损害的患者，噻嗪类利尿剂可能导致电解质紊乱、肝性脑病和肝肾综合症，此类患者应慎用噻嗪类利尿剂。

胆道梗阻性疾病和重度肝损伤的患者应慎用本品（见[注意事项]）。

大鼠经口给予缬沙坦（剂量 200-600 mg/kg/天），可见红细胞参数降低（红细胞、血红蛋白、红细胞压积）以及肾血流动力学变化（雄性大鼠血尿素氮水平轻微升高、肾小管增生和嗜碱性粒细胞增多），200 和 600 mg/kg/天剂量分别为最大人用推荐剂量（MRHD，320 mg/天）（60 kg 体重、按体表面积计算）的约 6 倍和 18 倍。狨猴经口给予相当剂量、可见程度更严重的类似改变，特别是肾脏变化发展成肾病，包括血尿素氮和肌酐升高，在以上两种动物还可见肾小球旁细胞增生。以上变化可能与缬沙坦导致低血压时间延长有关。

遗传毒性：

缬沙坦：

缬沙坦 Ames 试验、中国仓鼠 V79 细胞基因突变试验、中国仓鼠卵果细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。

氢氯噻嗪：

氢氯噻嗪 Ames 试验、CHO 细胞染色体畸变试验、小鼠生殖细胞染色体畸变试验、中国仓鼠骨髓染色体畸变试验、果蝇伴性隐性致死基因试验结果均为阴性。氢氯噻嗪在浓度为 43-1300 μg/mL 时，CHO 姊妹染色体交换试验、小鼠淋巴细胞试验结果均为阳性。

生殖毒性：

缬沙坦：

大鼠经口给予缬沙坦剂量达 200 mg/kg/d，未见对雌性和雄性大鼠生育力的明显影响，为 MRHD 的 6 倍。妊娠小鼠和妊娠大鼠经口给予缬沙坦剂量达 600 mg/kg/d，妊娠兔经口给药剂量达 10 mg/kg/d，未见对子代生长发育的明显影响。妊娠大鼠在器官形成期、妊娠晚期和哺乳期间经口给予母体毒性（体重增加值和摄食量降低）剂量的缬沙坦 600 mg/kg，可见胚胎体重、胎仔出生体重和存活率明显降低，胎仔发育迟缓。兔的胚胎-胎仔毒性（如胚胎吸收、整窝丢失、流产和胎仔低体重）与缬沙坦剂量为 5 mg/kg/d 和 10 mg/kg/d 时的母体毒性（发生死亡）有关。NOAEL 值在小鼠、大鼠和兔分别为 600 mg/kg/d、200 mg/kg/d 和 2 mg/kg/d，分别相当于 MRHD 的 9 倍、6 倍和 0.1 倍。

氢氯噻嗪：

小鼠与大鼠掺食法给予氢氯噻嗪剂量达 4、100 mg/kg，分别相当于 MRHD 的 0.7 倍与 9 倍，未见对生育力的明显影响。哺乳期大鼠经口给予氢氯噻嗪剂量为人体剂量的 15 倍时，可见受乳幼鼠体重增加减慢。

致癌性：

缬沙坦：

小鼠和大鼠掺食法给予缬沙坦剂量分别达 160 和 200 mg/kg/日，连续给药 2 年，未见致癌性，分别为 MRHD 的 2.6 和 6 倍。

氢氯噻嗪：

在 2 年的掺食法给药致癌性试验中，雌性小鼠给药剂量达 600 mg/kg/天（相当于 MRHD 的 53 倍）、雄性与雌性大鼠剂量达 100 mg/kg/天（相当于人 MRHD 的 18 倍）时未见致癌性。雄性小鼠可见肝癌，但意义不明确。