喜达诺（乌司奴单抗注射液）

45 mg/0.5 mL/支；

90 mg/1.0 mL/支

对本品中任何成份过敏者禁用。

有临床上重要的活动性感染者禁用（如活动性结核病；见【注意事项】）。

乌司奴单抗是一种人源化 IgG1κ单克隆抗体，可与人白细胞介素 IL-12 和 IL-23 的 p40 蛋白亚单位以高亲和力特异性结合。IL-12 和 IL-23 是天然产生的细胞因子，参与炎症和免疫应答过程，例如自然杀伤细胞的活化和 CD^{4 +} T 细胞的分化和激活。体外模型显示，乌司奴单抗可通过阻断与细胞表面受体链 IL-12Rβ1 的相互作用，从而破坏 IL-12 和 IL-23 介导的信号传导和细胞因子的级联反应。IL-12 和 IL-23 对慢性炎症有重要贡献，而慢性炎症是克罗恩病的标志。在大肠炎动物模型中，乌司奴单抗的靶点 IL-12 和 IL-23 的 p40 蛋白亚单位的遗传学缺失或抗体阻断，显示出保护作用。

健康受试者单次皮下给药 90 mg 后，血清浓度达峰时间（T_max）的中位值为 8.5 天。银屑病患者单次皮下给药 45 mg 或 90 mg 乌司奴单抗后，其 T_max中位值和健康受试者中的中位值相当。

银屑病患者单次皮下给药后，乌司奴单抗的绝对生物利用度为 57.2%。

银屑病患者单次静脉给药后，终末期分布容积（Vz）的中位值范围为 57-83 mL/kg。

乌司奴单抗的确切代谢途径尚不明确。

银屑病患者单次静脉给药后，药物全身清除率（CL）的中位值范围为 1.99-2.34 mL/日/kg。所有银屑病研究中，乌司奴单抗在银屑病患者体内的半衰期（t_1/2）中位值约为 3 周，范围为 15-32 天。在群体药代动力学分析中，银屑病患者的表观清除率（CL/F）和表观分布容积（V/F）分别为 0.465L/日和 15.7L，消除半衰期（t_1/2）约为 3 周。乌司奴单抗的 CL/F 不受性别、年龄或种族的影响。群体药代动力学分析显示，抗乌司奴单抗抗体检测呈阳性的患者的药物清除率趋向较高。

银屑病患者单次静脉给药（剂量范围：0.09 mg/kg-4.5 mg/kg）或单次皮下给药（剂量范围：约 24 mg-240 mg）后，乌司奴单抗的全身药物暴露（C_max和 AUC）大致随剂量呈线性比例升高。

单次或多次皮下给药后，乌司奴单抗的血清浓度-时间曲线通常可预测。在第 0 周初次和第 4 周皮下给药，及之后每 12 周皮下给药后，银屑病患者的乌司奴单抗的血清浓度在第 28 周达到稳态。稳态血清谷浓度的中位值范围分别为 0.21-0.26 μg/mL（45 mg）和 0.47-0.49pg/mL（90 mg）。每 12 周皮下给药时，未见乌司奴单抗血清浓度随时间有明显蓄积。

克罗恩病患者接受推荐的静脉内诱导剂量后，乌司奴单抗血清峰浓度中位数是 126.1µg/mL。从第 8 周开始，皮下注射维持剂量 90 mg 乌司奴单抗，每 8 或 12 周 1 次。开始接受第 2 剂维持剂量时，受试者获得了乌司奴单抗稳态浓度。90 mg 乌司奴单抗每 8 周 1 次或每 12 周 1 次的稳态谷浓度中位值的范围分别是 1.97µg/mL 至 2.24µg/mL 和 0.61µg/mL 至 0.76µg/mL。与 90 mg 每 12 周 1 次给药的稳态谷浓度相比，90 mg 每 8 周 1 次给药后乌司奴单抗稳态谷浓度与更高的临床缓解率有关。

根据银屑病患者数据进行的一项群体药代动力学分析发现，体重是影响乌司奴单抗药物清除率的最显著协变量。体重 ＞ 100 kg 的患者的 CL/F 中位值比体重 ≤ 100 kg 的患者的值高约 55%。体重 ＞ 100 kg 的患者的 V/F 中位值比体重 ≤ 100 kg 的患者的值高约 37%。90 mg 剂量组中体重较重的患者（＞100 kg）的乌司奴单抗血清谷浓度的中位值与 45 mg 剂量组中体重较轻患者的（ ≤ 100 kg）相当。

尚未获得肾损伤或肝损伤患者的药代动力学数据。

未在老年患者中开展专项研究。群体药代动力学分析显示年龄 ≥ 65 岁的患者的 CL/F 和 V/F 估算值未出现明显改变。

乌司奴单抗在亚洲及非亚洲银屑病患者体内的药代动力学总体上相似。

在群体药代动力学分析中，未见烟草或酒精对乌司奴单抗的药代动力学产生影响。

6-17 岁的银屑病儿童受试者接受基于体重的推荐剂量治疗后，乌司奴单抗血清浓度与接受成人剂量的成人银屑病受试者基本相当，而 12-17 岁银屑病儿童受试者（CADMUS）接受一半的基于体重的推荐剂量治疗后，乌司奴单抗血清浓度一般低于成人。

在一项体外研究中，使用人肝细胞评价了 IL-12 或 IL-23 对 CYP450 酶调节作用的影响。结果显示，10 ng/mL 的 IL-12 和/或 IL-23 不会改变人 CYP450 酶的活性（CYP1A2、2B6、2C9、2C19、2D6 或 3A4，见【药物相互作用】）。

2 项随机、双盲、安慰剂对照研究在 1996 例中重度斑块状银屑病、并适合接受光疗或系统治疗的患者中进行，评价了乌司奴单抗的安全性及疗效。此外，1 项随机、对评价者设盲、活性药物对照研究在对环孢素、MTX 或 PUVA 应答不足、无法耐受或有禁忌的中重度斑块状银屑病患者中开展，比较了乌司奴单抗和依那西普的疗效和安全性。

银屑病研究 1（PHOENIX1）评价了 766 例患者。其中 53% 的患者对其他系统治疗无应答、无法耐受或者有禁忌。随机化至乌司奴单抗组的患者在第 0 周及第 4 周接受 45 mg 或 90 mg 剂量，之后每 12 周接受相同剂量的药物。随机化至安慰剂组的患者在第 0 周和第 4 周接受安慰剂，在第 12 周和第 16 周交叉接受乌司奴单抗给药（45 mg 或 90 mg），之后每 12 周给药 1 次。最初被随机化至乌司奴单抗组且在第 28 周和第 40 周均获得银屑病面积与严重程度指数（PASI）75 应答（PASI 较基线改善至少 75%）的患者，将再次被随机化，每 12 周接受 1 剂乌司奴单抗或者安慰剂（即撤药）。第 40 周时再次随机化至安慰剂组的患者，如果之后较其第 40 周已获得的 PASI 改善程度降低至少 50%，将会按最初的治疗方案重新接受乌司奴单抗给药。所有的患者随访至首次研究治疗给药后 76 周。

银屑病研究 2（PHOENIX2）评价了 1230 例患者。其中 61% 的患者对其他系统治疗无应答、无法耐受或者有禁忌。随机化至乌司奴单抗组的患者在第 0 周及第 4 周接受 45 mg 或 90 mg 剂量，在第 16 周时再接受 1 剂药物。随机化至安慰剂组的患者在第 0 周和第 4 周接受安慰剂，在第 12 周和第 16 周交叉接受乌司奴单抗给药（45 mg 或 90 mg）。所有的患者随访至首次研究治疗给药后 52 周。

银屑病研究 3（ACCEPT）评价了 903 例对其他系统治疗无应答、无法耐受或者有禁忌的中重度银屑病患者，此项研究比较、评价了乌司奴单抗与依那西普的疗效及安全性。在本研究为期 12 周的阳性对照阶段，患者随机接受依那西普（每周 2 次，每次 50 mg），或者在第 0 周和第 4 周接受乌司奴单抗（45 mg 或 90 mg）。

银屑病研究 1 和研究 2 中各治疗组的基线疾病特征基本相似，基线 PASI 评分的中位值为 17-18，基线体表受累面积（BSA）中位值 ≥ 20，皮肤病生活质量指数（DLQI）中位值为 10-12。约 1/3（银屑病研究 1）和 1/4（银屑病研究 2）的受试者患有银屑病关节炎（PsA）。银屑病研究 3 的疾病严重程度也与此相似。

这些研究的主要终点为第 12 周较基线获得 PASI75 应答的患者比例（见表 2 和表 3）。

在银屑病研究 1 中，继续治疗组在保持 PASI75 评分方面显著优于退出治疗组（p＜0.001）。每剂乌司奴单抗给药后观察到的结果相似。在 1 年（第 52 周）时，再次随机化至维持治疗组的患者中 PASI75 应答的比例为 89%，而再次随机化至安慰剂组（撤药组）的患者中的比例则为 63%（p＜0.001）。在第 18 个月（第 76 周）时，再次随机化至维持治疗组的患者中 PASI75 应答的比例为 84%，而再次随机化至安慰剂组（撤药组）的患者中的比例则为 19%。3 年（第 148 周）时，再次随机化至维持治疗组的患者中 PASI75 应答的比例为 82%。5 年（第 244 周）时，再次随机化至维持治疗组的患者中 PASI75 应答的比例为 80%。

再次随机化至安慰剂组的患者，PASI 改善程度降低至少 50% 后恢复最初乌司奴单抗治疗方案，其中 85% 的患者在恢复治疗后 12 周内再次获得了 PASI75 应答。

在银屑病研究 1 中，第 2 周及第 12 周时，每个乌司奴单抗治疗组 DLQI 自基线的改善程度均显著大于安慰剂组。这种改善持续到第 28 周。同样，在银屑病研究 2 中，第 4 周和第 12 周观察到显著改善，这种改善持续到第 24 周。在银屑病研究 1 中，每个乌司奴单抗治疗组在甲银屑病（甲银屑病严重程度指数）、SF-36 的生理和精神方面总评分及瘙痒视觉模拟量表（VAS）评价方面较安慰剂组均有显著改善。在银屑病研究 2 中，每个乌司奴单抗治疗组的医院焦虑抑郁量表（HADS）和工作限制问卷（WLQ）评价也较安慰剂组显著改善。 

斑块状银屑病（儿童）

已经显示乌司奴单抗可以改善年龄 ≥ 6 岁的斑块状银屑病儿童患者的体征、症状以及健康相关生活质量。

青少年患者（12-17 岁）

一项多中心、III 期、随机、双盲、安慰剂对照研究（CADMUS）研究了乌司奴单抗在 110 例 12-17 岁中重度斑块状银屑病儿童患者中的疗效。患者随机分配在第 0 周和第 4 周接受皮下注射安慰剂（n = 37）或推荐剂量的乌司奴单抗（n = 36）或推荐剂量一半的乌司奴单抗（n = 37）治疗，此后每隔 12 周（q12w）给药 1 次。在第 12 周，安慰剂组的患者交叉接受乌司奴单抗治疗。

适合接受系统性治疗或光疗且 PASI ≥ 12、PGA ≥ 3 和受累的 BSA 至少为 10% 的患者可以参加此项研究。约有 60% 的患者既往接受过常规的系统性治疗或光疗。约有 11% 的患者既往接受过生物制剂治疗。

研究的主要终点是第 12 周时达到 PGA 评分为清除（0）或极轻度（1）的患者比例。次要终点包括第 12 周的 PASI75、PASI90、儿童皮肤病生活质量指数（CDLQI）较基线的变化值和 PedsQL（儿童生存质量测定量表）总量表评分较基线的变化值。第 12 周，乌司奴单抗治疗组受试者银屑病和健康相关生活质量的改善显著大于安慰剂组（表 5）。

所有患者随访疗效至首次研究给药后 52 周。在第 4 周进行首次基线后访视时，乌司奴单抗治疗组和安慰剂组之间 PGA 评分为清除（0）或极轻度（1）的患者比例和达到 PASI75 的患者比例出现分离，并在第 12 周达到最大差值。PGA、PASI、CDLQI 和 PedsQL 的改善持续到第 52 周（表 5）。

在直至第 12 周的安慰剂对照阶段内，从主要终点来看，推荐剂量和半数推荐剂量获得的疗效总体相当（分别为 69.4% 和 67.6%），不过有证据表明如果从更高水平的疗效标准（例如，PGA 为清除[0]、PASI90）来看，疗效存在剂量反应关系。第 12 周后，和半数推荐剂量组相比，推荐剂量组的疗效在总体上更高，维持得更持久；表现为在每个 12 周给药间隔的末尾，更常在半数推荐剂量组观察到中等程度的疗效丧失。推荐剂量和半数推荐剂量的安全性特征相当。

儿童（6-11 岁）

一项开放性、单臂、多中心、III 期研究（CADMUSJr.）研究了乌司奴单抗在 44 例 6-11 岁中重度斑块状银屑病儿童患者中的疗效。患者在第 0 周和第 4 周接受推荐剂量的乌司奴单抗（n = 44）皮下注射给药，之后每 12 周给药一次（q12w）。

适合接受系统性治疗或光疗且 PASI ≥ 12、PGA ≥ 3 和受累的 BSA 至少为 10% 的患者可以参加此项研究。约有 43% 的患者既往接受过常规的系统性治疗或光疗。约有 5% 的患者既往接受过生物制剂治疗。

研究的主要终点是第 12 周时达到 PGA 评分为清除（0）或极轻度（1）的患者比例。次要终点包括第 12 周时的 PASI75、PASI90 和儿童皮肤病生活质量指数（CDLQI）较基线的变化。第 12 周时，乌司奴单抗治疗组受试者银屑病和健康相关生活质量显示出有临床意义的改善（表 6）。

所有患者随访疗效至首次研究给药后 52 周。第 12 周时达到 PGA 评分为清除（0）或极轻度（1）的患者比例为 77.3%。早在第 4 周首次基线后访视时就观察到疗效（定义为 PGA0 或 1），第 16 周时达到 PGA0 或 1 分的受试者比例增加，之后至第 52 周保持相对稳定。

PGA、PASI、CDLQI 的改善持续到第 52 周（表 6）。

克罗恩病（国外数据） 

在三项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究中评估乌司奴单抗治疗中重度活动性克罗恩病（克罗恩病活动指数[CDAI]评分 ≥ 220 且 ≤ 450）成人患者中的安全性和疗效。根据临床研发计划，先进行两项 8 周的静脉输注诱导治疗研究（UNITI-1 和 UNITI-2），再进行一项 44 周的皮下注射随机退出维持研（IMUNITI），共计治疗 52 周。 

两项诱导治疗研究共纳入 1409 例患者（UNITI-1，n = 769；UNITI-2，n = 640）。两项研究的主要终点均为第 6 周获得临床应答（定义为 CDAI 评分降低 ≥ 100）的受试者比例。收集并分析两项研究截至第 8 周的疗效数据。研究允许患者合并使用口服糖皮质激素、免疫调节剂、氨基水杨酸和抗生素治疗，75% 的患者继续使用至少一种上述治疗。在两项研究中，患者在第 0 周随机分配接受单次静脉内输注推荐的分层剂量约 6 mg/kg（见表 1）、固定剂量 130 mg 乌司奴单抗，或者安慰剂。

UNITI-1 的患者既往对抗 TNFα治疗失败或对该治疗无法耐受。大约 48% 的患者既往对 1 种抗 TNFα治疗失败，52% 的患者既往对 2 或 3 种抗 TNFα治疗失败。在该研究中，29.1% 的患者初始治疗应答不足（原发无应答者），69.4% 的患者有应答但之后失去应答（继发失应答者），36.4% 的患者对抗 TNFα治疗不耐受。

UNITI-2 的患者至少既往对一种传统治疗（包括糖皮质激素或免疫调节剂）失败，而且为抗 TNFα治疗初治（68.6%）或既往接受过抗 TNFα治疗而未失败（31.4%）。 

UNITI-1 和 UNITI-2 这两项研究中，乌司奴单抗治疗组获得临床应答和缓解的患者比例显著大于安慰剂组（表 7）。乌司奴单抗治疗患者在第 3 周就已获得显著的临床应答和缓解，并且持续改善直至第 8 周。在这些诱导研究中，相比 130 mg 剂量组，分层剂量组的疗效更佳且维持得更好，所以将分层给药作为推荐的静脉输注诱导治疗剂量。

维持研究（IM-UNITI）评价了在研究 UNITI-1 和 UNITI-2 的乌司奴单抗诱导治疗第 8 周时获得 100 分临床应答的 388 例患者。患者随机分配接受皮下维持方案 90 mg 乌司奴单抗每 8 周一次，90 mg 乌司奴单抗每 12 周一次或者安慰剂共 44 周。 

第 44 周时，乌司奴单抗治疗组维持临床缓解和应答的患者比例显著高于安慰剂组（见表 8）。

在 IM-UNITI 中，29/129 例患者在接受每 12 周 1 次治疗时，未能维持对乌司奴单抗产生的应答，因此将剂量调整为每 8 周 1 次乌司奴单抗治疗。失应答的定义为 CDAI 评分 ≥ 220 分且较基线 CDAI 评分升高 ≥ 100 分。在上述患者中，41.4% 的患者在剂量调整后 16 周获得临床缓解。 

在 UNITI-1 和 UNITI-2 诱导研究中第 8 周时未对乌司奴单抗诱导治疗产生临床应答的患者（476 例患者）进入维持研究（IM-UNITI）的非随机化部分，并在当时接受 90 mg 乌司奴单抗皮下注射。8 周后，50.5% 的患者获得临床应答并继续接受每 8 周一次的维持给药；继续接受维持给药的患者大部分可以在第 44 周时维持应答（68.1%）并获得缓解（50.2%），这个比例与最初对乌司奴单抗诱导治疗产生应答的患者比例类似。 

在对乌司奴单抗诱导治疗产生应答且在维持研究开始时随机化至安慰剂组的 131 例患者中，51 例患者之后失去应答，并接受 90 mg 乌司奴单抗皮下注射每 8 周 1 次。在失应答并恢复乌司奴单抗治疗的患者中，大部分是在诱导输注的 24 周内恢复治疗。在 51 例患者中，70.6% 的患者在接受乌司奴单抗首次皮下注射后 16 周获得临床应答，39.2% 获得临床缓解。 

在 IM-UNITI 中，完成研究（直至第 44 周）的患者有资格参加研究的延长期继续接受治疗。在参加延长期的患者中，TNF 治疗失败的患者和传统治疗失败的患者一般可以维持临床缓解和应答直至第 252 周。 

在研究延长期内（截至治疗 5 年后），未在克罗恩病患者中发现新的安全性问题。 

内镜检查： 

在一项子研究中评估了基线时内镜疾病活动度符合标准的 252 例患者的内镜下黏膜表现。主要终点为克罗恩病简化内镜评分（SES-CD）较基线的变化，该评分是 5 个回结肠肠段内镜下表现的总分，包括溃疡是否存在/大小、溃疡覆盖黏膜表面的比例、受其他病灶影响的黏膜表面比例，以及狭窄是否存在/类型。第 8 周时，单次静脉内输注诱导剂量后，乌司奴单抗组（n = 155，变化均值 = -2.8）的 SES-CD 评分变化高于安慰剂组（n = 97，变化均值 = -0.7，p = 0.012）。 

瘘管应答： 

在基线时出现引流性瘘管的患者亚组（8.8%；n = 26）中，12/15 例（80%）乌司奴单抗治疗的患者在 44 周后获得瘘管应答（定义为引流性瘘管的数量较诱导研究基线时减少 ≥ 50%），而安慰剂组有 45.5%（5/11）的患者。 

健康相关生活质量： 

使用炎症性肠病问卷（IBDQ）和 SF-36 问卷评估健康相关生活质量。第 8 周时，研究 UNITI-1 和 UNITI-2 中接受乌司奴单抗治疗的患者的 IBDQ 总分和 SF-36 精神方面总分以及研究 UNITI-2 中 SF-36 身体方面总分均在统计学上显著性地高于安慰剂组，并且表现出具有临床意义的改善。至第 44 周时，IM-UNITI 研究中接受乌司奴单抗治疗的患者的上述改善的维持情况通常优于安慰剂组。通常可以在延长期直至第 252 周时，维持健康相关生活质量改善。 

本品尚未在中国开展用于克罗恩病的临床研究。

尚未开展乌司奴单抗的遗传毒性试验。

在雄猴生育力试验中，雄性食蟹猴在交配前和交配期间皮下注射、每周 2 次给予乌司奴单抗，最高剂量为 45 mg/kg（按 mg/kg 折算，相当于人最大推荐剂量的 45 倍），未见对雄性生育力的影响，但是未对与之交配的雌猴生育力和妊娠结果进行评估。 

在雌性小鼠生育力试验中，小鼠在交配前和妊娠早期皮下注射、每周 2 次给予 IL-12/IL-23p40 抗体类似物，最高剂量为 50 mg/kg，未见对雌性生育力的影响。

在猴胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠食蟹猴皮下注射、每周 2 次或静脉注射、每周 1 次给予乌司奴单抗，剂量达人临床皮下注射给药暴露量的 100 倍以上，未见胎仔畸形或其他发育不良影响。妊娠猴的乌司奴单抗血清浓度为患者皮下注射 90 mg、每周一次共 4 周的血清浓度的 100 倍以上。 

在猴胚胎-胎仔发育毒性和围产期毒性联合试验中，妊娠食蟹猴从器官形成期开始直至分娩后 33 天，皮下注射、每周 2 次给予乌司奴单抗，剂量达人临床皮下注射给药暴露量的 100 倍以上，22.5 mg/kg 剂量组 1 只、45 mg/kg 剂量组 1 只猴发生新生幼仔死亡，幼仔从出生至 6 月龄期间，对功能、形态或免疫发育未见与给药相关的影响。

尚未进行乌司奴单抗致癌性试验。已发表的文献显示，在移植瘤小鼠中鼠 IL-12 有抗肿瘤作用；在 IL-12/IL-23p40 基因敲除的小鼠或给予抗 IL-12/IL-23p40 抗体的小鼠中，宿主对肿瘤的防御反应降低。与野生型小鼠相比，在遗传学处理造成 IL-12 和 IL-23 缺陷或单独 IL-12 缺陷的小鼠中，紫外线诱导皮肤癌的发生时间更早且频率更高。但是，这些小鼠模型所获得的试验结果与人类恶性肿瘤风险的相关性尚不明确。 

其他 

在一项 26 周毒理学试验中，10 只猴皮下注射、每周两次共 26 周给予乌司奴单抗 45 mg/kg，有 1 只猴发生细菌感染。