辛伐他汀片（罗欣）

10 mg；20 mg

---对本品任何成分过敏者。---活动性肝脏疾病或无法解释的血清转氨酶持续升高者。---怀孕和哺乳期妇女（见注意事项、怀孕和哺乳期妇女用药） 。---与强 CYP3A4 抑制剂联合应用（例如，伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、HIV 蛋白酶抑制剂、波普瑞韦、替拉瑞韦、红霉素、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮或含有 cobicistat 的药物）（见注意事项，肌病/横纹肌溶解以及药物相互作用）。---与吉非贝齐、环孢菌素或达那唑联合应用（见注意事项，肌病/横纹肌溶解以及药物相互作用）。

辛伐他汀是一种前药，给药后水解为活性形式β-羟基酸，即辛伐他汀酸。辛伐他汀是特异性的 HMG-CoA 还原酶抑制剂，该酶作为胆固醇生物合成的限速酶，催化 HMG-CoA 转化为甲羟戊酸。辛伐他汀能降低血浆极低密度脂蛋白（VLDL）和甘油三酯（TG）浓度，升高血浆高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的浓度。

辛伐他汀经口服后对肝脏有高度的选择性，其在肝脏中的浓度明显高于其他非靶性组织，辛伐他汀的大部分在肝脏进行广泛的首过吸收，主要作用在肝脏，随后经胆汁排泄。只有低于 5% 剂量的辛伐他汀活性成份在外周中发现，而其中 95% 可与血浆蛋白结合。一项药代动力学试验显示，同时服用地尔硫卓导致辛伐他汀酸的暴露量增加了 2.7 倍，推测是由 CYP3A4 的抑制作用引起（见注意事项，肌病/横纹肌溶解）。一项药代动力学试验显示，同时服用氨氨地平导致辛伐他汀酸的暴露量增加了 1.6 倍（见注意事项，肌病/横纹肌溶解）。一项药代动力学试验显示，2 g 单剂量缓释烟酸与辛伐他汀 20 mg 联用时，可导致辛伐他汀和辛伐他汀酸的 AUC 及辛伐他汀酸血浆浓度 C_max的升高（见注意事项，肌病/横纹肌溶解）。夫西地酸在肝脏的特定代谢途径尚不清楚，但仍怀疑夫西地酸和经 CYP3A4 代谢的 HMG-CoA 还原酶抑制剂有相互作用（见注意事项，肌病/横纹肌溶解）。

中枢神经系统（CNS）毒性：犬经口给予辛伐他汀 180 mg/kg/天（基于暴露水平推算，约为人体剂量 80 mg/天的 12 倍或更高），连续给药 14 周，可见视神经退化。犬经口给予与辛伐他汀化学性质类似的药物 60 mg/kg/天（基于总酶抑制活性推算，约为人最大推荐剂量的 30 倍或更高），可见视神经退化（视网膜-膝状体（神经）纤维的华勒（氏）变性），该效应具有剂量相关性。犬经口给予辛伐他汀 180 mg/kg/天，连续给药 14 周，可见前庭（耳）蜗的 Wallerian-like 样变质和视网膜神经节细胞染质溶解，该剂量产生的平均血浆药物水平与每日 60 mg/kg/天剂量下的水平相似。CNS 血管性损害：犬经口给予辛伐他汀剂量达 360 mg/kg/天（基于暴露水平推算，约为人体 80 mg/天的 14 倍或更高），可见血管周围出血和水肿，血管周隙单核细胞渗透、血管周隙纤维蛋白沉着和小血管坏死，同类药物也观察到类似的 CNS 血管病变。雌性大鼠经口给予辛伐他汀 50 和 100 mg/kg/天（基于暴露水平推算，分别约为人体 80 mg/天的 22 和 25 倍），连续给药 2 年；犬经口给予辛伐他汀 90 mg/kg/天（19 倍）连续 3 个月，以及 50 mg/kg/天（5 倍）连续 2 年，可见动物出现白内障。遗传毒性：辛伐他汀在使用或未使用大鼠或小鼠肝脏代谢活化的微生物致突变性（Ames）试验、大鼠肝细胞遗传物质损伤试验、V-79 乳动物细胞正向突变试验和 CHO 细胞染色体畸变试验，以及体内小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性： 雄性大鼠重复经口给予辛伐他汀 25 mg/kg，给药 34 周，可见生育力降低（基于暴露水平推算，约为人体 80 mg/天的 4 倍），但在随后的雄性大鼠重复给予辛伐他汀 25 mg/kg 的 11 周毒性试验，观察至完整的精子周期，包括附睾成熟，未见对生育力的明显损伤，未见睾丸明显组织病理学改变，但在 180 mg/kg（基于暴露水平推算，约为人体 80 mg/天的 22 倍）可见生精小管退化（坏死和生精上皮细胞丢失）。犬重复给予辛伐他汀 10 mg/kg（基于暴露水平推算，约为人体 80 mg/天的 2 倍）可见药物相关的睾丸萎缩、精子生成降低、精母细胞退化、巨细胞形成，临床相关性尚不明确。妊娠大鼠和兔分别经口给予辛伐他汀 25 mg/kg 和 10 mg/kg（约为人体暴露量的 3 倍），未见胚胎-胎仔生长发育明显异常，但其他结构类似的他汀类药物在可见大鼠和兔的子代骨骼肌畸形。大鼠经口给予辛伐他汀活性羟酸化代谢产物 60 mg/kg/天，可见母体体重下降、胚胎吸收率增加和骨骼肌畸形增多。之后的类似试验显示，胚胎吸收和骨骼肌畸形仅发生于啮齿类动物，且与母体毒性（前胃损害并伴有体重下降）有关。致癌性：小鼠经口给予辛伐他汀 25、100 和 400 mg/kg/天，给药 72 周，平均血浆药物水平分别约相当于人体剂量 80 mg/天暴露量的 1、4 和 8 倍，肝细胞癌在高剂量雌性和中、高剂量雄性动物的发病率模型升高，其中在雄性动物的最高发病率达 90%，中、高剂量组雌性肝脏腺瘤的发病率模型升高，高剂量组哈德腺（啮齿类动物眼部腺体）腺瘤的发病率模型升高，未见 25 mg/kg 组致瘤作用的证据。在一项独立的 92 周小鼠致癌性研究中，未观察到 25 mg/kg 组（基于暴露水平推算，约相当于人体 80 mg/天）致瘤作用的证据。大鼠 2 年致癌性试验，25 mg/kg 剂量组雌性动物，甲状腺滤泡细胞腺瘤的发病率明显增加，暴露水平约为人体剂量 80 mg/天暴露量的 11 倍。另一项大鼠 2 年致癌性试验，50 和 100 mg/kg 剂量组肝细胞腺瘤和肝细胞癌发生率增加（两个剂量组的雌性动物和高剂量组雄性动物均出现），两个剂量组雌雄动物甲状腺滤泡细胞腺瘤的发病率明显增加，100 mg/kg 剂量组雌性动物的甲状腺滤泡细胞癌发生率增加，以上甲状腺肿瘤发生率增加与他汀类其他药物相似，分别约为人体 80 mg/天血浆暴露水平的 7 倍和 15 倍（雄性）以及 22 倍和 25 倍（雌性）。