恩格列净片（万苏靖）

据文献报道

以下重要不良反应同时请参见【注意事项】：

· 低血压

· 酮症酸中毒

· 急性肾损伤及肾功能损害

· 血容量不足

· 尿脓毒症和肾盂肾炎

· 合用胰岛素和胰岛素分泌促进剂相关低血糖

· 会阴部坏死性筋膜炎（Fournier's 坏疽）

· 生殖器真菌感染

· 超敏反应

· 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同情况下开展的，因此无法直接比较在两种不同药物的临床试验中观察到的不良反应发生率，它们可能无法反映临床实践中的发生率。

已在 2 型糖尿病患者和心力衰竭患者的临床试验中评价恩格列净。恩格列净的总体安全性特征在不同适应症的研究中基本一致。

2 型糖尿病患者的临床试验

评价恩格列净 10 mg 和 25 mg 用于血糖控制的安慰剂对照试验汇总

表 2 中的数据来自 2 型糖尿病患者中的多项安慰剂对照试验数据的汇总。试验中，恩格列净用作单药治疗或用作添加治疗。

这些数据反映了 1976 例患者的恩格列净暴露，平均暴露持续时间大约为 23 周。患者接受安慰剂（N = 995）、恩格列净 10 mg（N = 999）或恩格列净 25 mg（N = 977）每日一次。该人群的平均年龄为 56 岁，3% 的患者年龄大于 75 岁。人群中一半以上患者（55%）为男性，46% 为白人，50% 为亚洲人，3% 为黑人或非裔美国人。基线时，57% 的人群患糖尿病 5 年以上，平均血红蛋白 A1c（HbA1c）为 8%。基线时确诊的糖尿病微血管并发症包括糖尿病肾病（7%）、视网膜病变（8%）或神经病变（16%）。91% 的患者基线肾功能正常或轻度损害，9% 的患者为中度损害（平均估算肾小球滤过率（eGFR） 86.8 mL/min/1.73m²）。

表 2 显示了恩格列净使用相关常见不良反应（不包括低血糖）。即基线时未见，但服用恩格列净后发生率>2% 且高于安慰剂的不良反应。

安慰剂、恩格列净 10 mg 和恩格列净 25 mg 分别有 0%、1.7% 和 1.5% 的患者报告口渴（包括多饮）。

血容量不足

本品可导致渗透性利尿，而渗透性利尿可能导致血容量下降和血容量不足相关不良反应。在安慰剂对照临床试验的汇总分析中，接受安慰剂、恩格列净 10 mg 和恩格列净 25 mg 治疗的患者分别有 0.3%、0.5% 和 0.3% 报告血容量不足相关不良反应（如，血压（动态）下降、收缩压下降、脱水、低血压、低血容量、体位性低血压和昏厥）。在有血容量下降风险的患者中，本品可能增加低血压风险（参见【注意事项】）。

排尿增多

在安慰剂对照临床试验的汇总分析中，接受本品的患者较接受安慰剂的患者更常见排尿增多不良反应（如，多尿、尿频和夜尿）（见表 1）。尤其是夜尿，在接受安慰剂、恩格列净 10 mg 和恩格列净 25 mg 治疗的患者分别有 0.4%、0.3% 和 0.8% 的人群报告率。

低血糖

各研究中低血糖的发生率可见表 3。同时给予本品与胰岛素或磺脲类药物时，低血糖的发生率增加（参见【注意事项】）。

生殖器真菌感染

在安慰剂对照临床试验的汇总分析中，接受本品治疗的患者较接受安慰剂的患者生殖器真菌感染（如，阴道真菌感染、阴道感染、生殖器真菌感染、外阴阴道念珠菌病和外阴炎）的发生率增加，随机分配至安慰剂、恩格列净 10 mg 和恩格列净 25 mg 的患者中分别有 0.9%、4.1% 和 3.7% 发生此类事件。0% 的安慰剂治疗患者和 0.2% 的恩格列净 10 mg 或 25 mg 治疗患者因生殖器感染而退出研究。

女性患者中生殖器真菌感染较男性患者更常见（见表 1）。

接受恩格列净 10 mg（小于 0.1%）和恩格列净 25 mg（0.1%）治疗的男性患者中包茎感染较接受安慰剂患者（0%）更常见。

尿路感染

在安慰剂对照临床试验的汇总分析中，接受本品治疗的患者较接受安慰剂的患者尿路感染（如，尿路感染、无症状细菌尿和膀胱炎）的发生率增加（见表 1）。有慢性或复发性尿路感染病史的患者更可能发生尿路感染。安慰剂组、恩格列净 10 mg 组和恩格列净 25 mg 组分别有 0.1%、0.2% 和 0.1% 的患者因尿路感染而停止治疗。

女性患者中尿路感染更常见。安慰剂组、恩格列净 10 mg 组和恩格列净 25 mg 组的女性患者中尿路感染的发生率分别为 16.6%、18.4% 和 17.0%，而男性患者中尿路感染的发生率分别为 3.2%、3.6% 和 4.1%（参见【注意事项】）。

在心力衰竭患者中进行的临床试验

EMPEROR-Reduced 研究纳入了 3730 例心力衰竭伴射血分数降低（左心室射血分数[LVEF] ≤ 40%）的患者，中位随访时间为 16 个月，EMPEROR-Preserved 研究纳入了 5988 例心力衰竭伴射血分数保留（左心室射血分数[LVEF]>40%）的患者，中位随访时间为 26 个月。两项研究的患者均接受恩格列净 10 mg 或安慰剂治疗。在心力衰竭患者中的安全性特征与在 2 型糖尿病患者中观察到的安全性特征基本一致。

实验室检测

血清肌酐升高和 eGFR 降低

开始使用本品会导致开始治疗后几周内血清肌酐升高和 eGFR 降低，随后这些变化稳定。在对中度肾损伤患者的研究中观察到肌酐和 eGFR 的均值变化更大。在一项长期心血管结局试验中，第 4 周时血清肌酐升高和 eGFR 降低大致上分别不超过 0.1 mg/dL 和-9.0 mL/min/1.73m²，且治疗停止后可逆，提示急性血流动力学的改变在恩格列争治疗引起的肾功能变化中可能发挥了一定的作用。

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高

在接受本品治疗的患者中曾观察到剂量相关低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高。接受安慰剂、恩格列净 10 mg 和恩格列净 25 mg 治疗的患者 LDL-C 分别升高 2.3%、4.6% 和 6.5%。治疗组间基线平均 LDL-C 水平的范围是 90.3 mg/dL 至 90.6 mg/dL。

红细胞压积升高

在安慰剂对照研究的汇总分析中，安慰剂治疗患者的中位红细胞压积降低 1.3%，恩格列净 10 mg 治疗患者升高 2.8%，恩格列净 25 mg 治疗患者升高 2.8%。安慰剂、恩格列净 10 mg 和恩格列净 25 mg 治疗组内红细胞压积最初在参考范围内的患者中，治疗结束时分别有 0.6%、2.7% 和 3.5% 的患者数值高于参考范围上限。

上市后经验

本品批准后使用期间还发现了其他不良反应。由于这些反应是规模不确定的人群自愿报告的，因此基本不太可能可靠估计其频率或确定其与药物暴露的因果关系。

● 胃肠道功能紊乱：便秘

● 感染：会阴部坏死性筋膜炎（Fournier’s 坏疽）、尿脓毒症和肾盂肾炎

● 代谢和营养失调：酮症酸中毒

● 肾脏和泌尿系统疾病：急性肾损伤

● 皮肤和皮下组织疾病：血管性水肿、皮肤反应（如皮疹、荨麻疹）

· 对本品的活性成分或任何辅料过敏

· 重度肾损伤（eGFR＜30 mL/min/1.73m²）或透析患者

药效学

尚无相关药效学研究数据。

遗传药理学

尚无影响药物体内过程以及治疗相关的基因变异相关数据或信息。

钠葡萄糖共转运体 2（SGLT-2）是将肾小球滤液中的葡萄糖重吸收进入血液循环的主要转运蛋白。恩格列净是一种 SGLT2 抑制剂，通过减少肾脏的葡萄糖重吸收，降低肾糖阈，促进葡萄糖从尿液排出。

恩格列净还可减少钠重吸收，增加钠向远端小管的转运。这可能影响几种生理功能，如降低心脏前后负荷和下调交感神经活性。

吸收

恩格列净在健康志愿者和 2 型糖尿病患者中的药代动力学特征未观察到具有临床意义的差异，口服给药后 1.5 小时达到恩格列净的血浆峰浓度。之后，血浆浓度呈双相性降低，有快速分布相和相对缓慢的终末相。稳态平均血浆 AUC 和 Cmax 分别为 1870nmol·h/L 和 259 nmol/L（10 mg 恩格列净每日一次治疗）和 4740nmol·h/L 和 687 nmol/L（25 mg 恩格列净每日一次治疗）。在治疗剂量范围内，恩格列净的全身暴露随剂量成比例增加。恩格列净的单次给药和稳态药代动力学参数相似，提示药代动力学随时间推移呈线性。

与空腹状态相比，进食高脂肪和高热量餐后给予 25 mg 恩格列净导致暴露稍低，AUC 降低大约 16%，Cmax 降低大约 37%。认为观察到的食物对恩格列净药代动力学的影响没有临床意义，恩格列净可以在进食后或空腹时给予。

分布

根据群体药代动力学分析估计表观稳态分布容积为 73.8L，健康受试者口服[¹⁴C]-恩格列净溶液后，红细胞分配率大约有 36.8%，血浆蛋白结合为 86.2%。

消除

根据群体药代动力学分析，估计恩格列净的表观终末消除半衰期为 12.4 小时，表观口服清除率为 10.6L/小时，每日一次给药后，稳态时观察到血浆 AUC 累积达 22%，这与恩格列净的半衰期一致。

代谢

人类血浆中没有检测则恩格列净的主要代谢物，最丰富的代谢物是三种葡糖苷酸共硬物（2-O-，3-O-和 6-O-葡糖苷酸）。各代谢物的全身暴露不到药物相关全部物质的 10%。体外研究表明，人体内恩格列净的主要代谢途径是通过尿苷 5‘-二磷酸-葡糖醛酸基转移酶 UGT2B7，UGT1A3.UGT1A8 和 UGT1AD 进行葡萄糖醛酸反应。

排泄

健康受试者口服[¹⁴C]-恩格列净溶液后，大约 95.6% 的药物相关放射性随粪便（41.2%）或尿液（54.4%）消除，粪便中回收的绝大多数药物相关放射性来源于原型药物，随尿液排泄的大约一半药物相关放射性来源于原型药物。

特殊人群

肾损伤

在 2 型糖尿病伴轻度（eGFR：60 mL/min/1.73m²至<90 mL/min/1.73m²），中度（eGFR：30 mL/min/1.73m²至<60 mL/min/1.73m²）和重度（eGFR：<30 mL/min/1.73m²）肾损伤患者和因肾衰竭而接受透析患者中，与肾功能正常的受试者相比，恩格列净的 AUC 分别升高大约 18%、20%、66% 和 48%。中度肾损伤和因肾衰竭而接受透析患者与肾功能正常受试者的恩格列净血浆峰水平相似。轻度和重度肾损伤患者恩格列净的血浆峰水平比肾功能正常受试者大约高 20%。群体药代动力学分析发现，恩格列净的表观口服清除率降低，同时伴随 eGFR 的降低，会导致药物暴露增加。但是，随尿液排泄的原型药物恩格列净的百分比和尿糖排泄随 eGFR 降低而下降。

肝损伤

根据 Child-Pugh 分级，轻度、中度和重度肝损伤患者中，与肝功能正常的受试者相比，恩格列净的 AUC 分别增加大约 23%、47% 和 75%，Cmax 分别增加大约 4%、23% 和 48%。

年龄、体重指数、性别和人种的影响

根据群体 PK 分析，年龄、体重指数（BMI）、性别和人种（亚洲人与主要白人）对恩格列净的药代动力学没有临床显著影响。

药物相互作用

药物相互作用的体外评估

恩格列净不会抑制、灭活或诱导 CYP450 同工酶。体外数据表明，人体内恩格列净的主要代谢途径是通过尿苷 5'-二磷酸-葡糖醛酸基转移酶 UGT1A3、UGT1A8、UGT1A9 和 UGT2B7 进行葡萄糖醛酸化反应。恩格列净不会抑制 UGT1A1、UGT1A3、UGT1AB、UGT1A9 和 UGT2B7。因此，预计恩格列净不会对同时给予的主要 CYP450 同工酶或 UGT1A1、UGT1A3、UGT1A8、UGT1A9 和 UGT2B7 底物产生影响。目前尚未评价 UGT 诱导（如，通过利福平或任何其他 UGT 酶诱导物进行诱导）对恩格列净暴露的影响。

恩格列净是 P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）底物，但在治疗剂量下不会抑制这些外排转运体。基于体外研究，认为恩格列净不太可能与 P-gp 底物药物发生相互作用。恩格列净是人摄取性转运蛋白 OAT3、OATP1B1 和 OATP1B3 底物，但不是 OAT1 和 OCT2 底物。在具有临床意义的血浆浓度下，恩格列净不会抑制这些人摄取性转运蛋白中的任何一种，预计恩格列净不会对同时给予的上述摄取性转运蛋白底物产生效应。

药物相互作用的体内评估

在健康受试者中（无论是否与二甲双胍、格列美脲等糖尿病药物，及华法林、维拉帕米、雷米普利、辛伐他汀联合给药）和在 2 型糖尿病患者中（无论是否与氢氟噻嗪和托塞米联合给药），恩格列净的药代动力学相似（见图 1）。

在肾功能正常的受试者中，恩格列净与丙磺舒联合给药导致随尿液排泄的恩格列净百分比降低 30%，对 24 小时尿糖排泄没有任何影响。该观察结果对肾损伤患者的意义尚不清楚。

健康志愿者中，恩格列净与二甲双胍、格列美脲、华法林、地高辛、雷米普利、辛伐他汀、氢氯噻嗪、托塞米和口服避孕药等联合给药时，恩格列净对这些药物的药代动力学没有临床显著影响（见图 2）。

遗传毒性

恩格列净 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验、大鼠体内微核试验结果均为阴性。 

生殖毒性

恩格列净在 700 mg/kg/日剂量（按 AUC 计算，约为临床最大给药剂量 25 mg 的 155 倍）下未见对雌、雄大鼠生育力和早期胚胎发育的影响。 

在大鼠和兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，恩格列净在 300 mg/kg/日剂量（按 AUC 计算，分别相当于临床最大给药剂量 25 mg 的 48 倍和 128 倍）下未见致畸作用。恩格列净在 700 mg/kg/日剂量（按 AUC 计算，分别相当于临床最大给药剂量 25 mg 的 154 倍和 139 倍）下可引起母体毒性以及胎仔发育毒性，可见大鼠胎仔屈肢骨畸形率增加和兔胚胎和胎仔丢失增加。 

在大鼠围产期毒性试验中，大鼠自妊娠第 6 天至离乳（哺乳第 20 天）给予恩格列净 100 mg/kg/日（按 AUC 计算，约相当于临床最大给药剂量 25 mg 的 16 倍）未见母体毒性，恩格列净在 ≥ 30 mg/kg/日剂量下（按 AUC 计算，相当于临床最大给药剂量 25 mg 的约 4 倍）可导致大鼠子代体重减轻。 

幼年大鼠自出生后第 21 天至第 90 天连续给予恩格列净 1、10、30 和 100 mg/kg/日，在 100 mg/kg/日剂量下（按 AUC 计算，约相当于临床最大给药剂量 25 mg 的 13 倍）可见肾重量增加、肾小管和肾盂扩张，停药 13 周后未观察到上述发现。 

恩格列净可泌入大鼠乳汁，乳汁中药物浓度约为母体血浆药物浓度 5 倍。 

致癌性

在小鼠 2 年致癌性试验中，恩格列净在 1000 mg/kg/日剂量下（按暴露量计算，雌性和雄性小鼠分别相当于临床最大给药剂量 25 mg 的 62 倍和 45 倍），雌性小鼠肿瘤发生率未见增加，但雄性小鼠可见肾小管腺瘤和癌。肾肿瘤的发生可能与雄性小鼠存在特殊代谢途径有关。 

在大鼠 2 年致癌性试验中，恩格列净在 700 mg/kg/日剂量下（按暴露量计算，雌性和雄性大鼠分别相当于临床最大给药剂量 25 mg 的 72 倍和 42 倍），雌性大鼠肿瘤发生率未见明显改变，雄性大鼠肠系膜血管瘤发生率显著增加。