注射用磷酸氟达拉滨（辰欣）

禁用于对本品或其所含成份过敏的患者，肌酐清除率小于 30 mL/min 的肾功能不全患者和失代偿性溶血性贫血的患者。妊娠及哺乳期禁用磷酸氟达拉滨。

 · 药效学特性 注射用磷酸氟达拉滨含磷酸氟达拉滨，为抗病毒药阿糖胞苷的氟化核苷酸类似物，9-β-D-阿拉伯酸-呋喃基腺嘌呤（ara-A），可相对地低抗腺苷脱氨基酶的脱氨基作用。磷酸氟达拉滨被快速地去磷酸化成为 2F-ara-A，后者可以被细胞摄取，然后被细胞内的脱氧胞苷激酶磷酸化后成为有活性的三磷酸盐 2F-ara-ATP。该代谢产物可以通过抑制核苷酸还原酶、DNA 聚合酶α、δ和ε，DNA 引物酶和 DNA 连接酶从而抑制 DNA 的合成。此外，还可以部分抑制 RNA 聚合酶 II 从而减少蛋白的合成。虽然对于 2F-ara-ATP 的作用机理在有些方面还不十分清楚，推测主要是通过影响 DNA、RNA 和蛋白的合成而抑制细胞生长，其中抑制 DNA 的合成是其主要作用。另外，体外研究显示，慢性淋巴细胞白血病（CLL）的淋巴细胞用 2F-ara-A 处理后，出现广泛的 DNA 断裂和以凋亡为特征的细胞死亡。

氟达拉滨（2F-ara-A）血浆和尿液药代动力学 迄今已对静脉快速推注、短时间输注及继之连续静脉输注和口服磷酸氟达拉滨（2F-ara-AMP）后氟达拉滨（2F-ara-A）的药代动力学进行了研究。2F-ara-A 在 CLL 和 Lg-NHL 患者中显示出相似的药代动力学特点。在肿瘤患者中，没有发现 2F-ara-A 药代动力学和治疗疗效之间存在明确的相关性。出现的中性白细胞减少症和红细胞压积改变提示，磷酸氟达拉滨抑制造血的细胞毒性呈剂量依赖性。 · 分布和代谢 2F-ara-AMP 是氟达拉滨（2F-ara-A）的水溶性前体药物，在人体内可以被快速定量地脱磷酸化为核苷酸 2F-ara-A。另外一种代谢产物 2F-ara-次黄嘌呤是在犬观察到的主要代谢产物，而在人体中仅仅检测到微量。给 CLL 患者单次剂量输注 2F-ara-AMP25 mg/m² 持续 30 分钟，输注结束时，2F-ara-A 达到平均血浆峰浓度 3.5-3.7μM。输注第 5 个剂量后，相应的 2F-ara-A 浓度有中度的蓄积，输注结束时，平均血浆峰浓度达到 4.4-4.8μM。在 5 天的治疗方案中，2F-ara-A 血浆谷浓度增加了大约 2 倍。经过数个治疗周期后的 2F-ara-A 的蓄积可以被排除。高峰后水平下降分 3 个时相，初始相半衰期约为 5 分钟，中间相半衰期为 1-2 小时，终末相半衰期约为 20 小时。通过 2F-ara-A 药代动力学研究之间的比较得出，2F-ara-A 平均血浆总清除率（CL）是 79 mL/min/m² （2.2 mL/min/kg），平均分布容积（Vss）是 831/m² （2.4l/kg），个体间的数据差异很大。静脉注射以及口服磷酸氟达拉滨后，2F-ara-A 血浆浓度和血浆浓度时间曲线下面积（AUC）增加均与药物剂量呈线性关系，而半衰期、血浆清除率和分布容积保持不变，与提示有剂量线性关系的药物剂量无关。 · 清除 2F-ara-A 主要靠肾脏排出，静脉注射剂量的 40-60% 通过尿液排出。在实验室动物中用 3 H-2F-ara-AMP 进行的药物总出入量实验发现，从尿液中可以完全回收放射性标记物。 · 患者特点 肾功能不全的患者出现总清除率下降，说明需要减少药物的剂量。人体血浆蛋白的体外研究显示，2F-ara-A 没有显著的蛋白结合倾向。 · 哺乳 对大鼠静脉给药后获得的临床前数据证实磷酸氟达拉滨和/或其代谢产物可从母体血液转移至乳汁中。在一项围产/产后期发育毒性研究中，对孕晚期和哺乳期大鼠分别按 1 mg/kg/日、10 mg/kg/日和 40 mg/kg/日静脉给予磷酸氟达拉滨。在产后第 4 天，高剂量组所产幼仔出现体重增加缓慢、发育能力减弱以及骨骼成熟延迟。但是，给药期也涵盖了产前发育晚期，应当对此加以考虑。（见“孕妇及哺乳期妇女用药”部分）。三磷酸氟达拉滨细胞内药代动力学 2F-ara-A 能被主动转运到白血病细胞内，在细胞内它首先被再磷酸化为单磷酸盐，随后是双磷酸盐和三磷酸盐。三磷酸盐 2F-ara-ATP 是细胞内主要的代谢产物，也是目前已知的唯一有细胞毒作用的代谢产物。CLL 患者白血病淋巴细胞中的 2F-ara-ATP 浓度达峰中位时间是 4 小时，峰浓度差异显著，中位值约为 20μM。白血病细胞内的 2F-ara-ATP 水平远高于血浆中 2F-ara-A 的峰值，这表明药物在靶位点蓄积。白血病淋巴细胞体外培养实验显示，细胞外的 2F-ara-A 暴露（包括 2F-ara-A 的浓度和培养时间）与细胞内 2F-ara-ATP 的浓缩呈线性关系。2F-ara-ATP 从靶细胞清除的中位半衰期是 15 和 23 小时。

临床前安全性资料 · 全身毒性 在急性毒性研究中，高出治疗剂量两个数量级的单剂量磷酸氟达拉滨可以引起严重的中毒症状或死亡。与细胞毒药物所预测的一样，骨髓、淋巴器官、胃肠道粘膜、肾脏和男性性腺受到影响。在患者中，在接受所推荐的治疗剂量时（3-4 倍）曾观察到重度副作用，其中包括重度神经毒性，并且部分可造成致命性的后果（见“药物过量”）。高于临界剂量的磷酸氟达拉滨多次给药后的全身毒性研究也在快速增殖的组织中显示出预期的作用。随着用药剂量和用药时间的增加，形态学改变加重，但是一般认为观察到的改变是可逆的。原则上，已有的磷酸氟达拉滨治疗经验表明，其在人体具有相似的毒理学特点，尽管在患者身上曾观察到其它的不良反应，例如神经毒性（见“不良反应”）。· 胚胎毒性 对大鼠和兔进行的静脉内胚胎毒性研究的结果提示磷酸氟达拉滨可能具有胚胎致死性和致畸性，表现为骨骼畸形、胎儿重量减轻和胚胎植入后丢失。鉴于与其它主要是干扰分化过程的抗代谢药物一样，在动物致畸剂量和人体治疗剂量之间只有很小的安全范围，因此磷酸氟达拉滨的治疗使用与其对人体的致畸作用相对风险有关（参见“孕妇及哺乳期妇女用药”）。· 潜在的遗传毒性，致癌性 对磷酸氟达拉滨的研究发现，在姐妹染色体交换实验中其可引起 DNA 损伤；在体外细胞遗传学实验中其可引起染色体的异常；在小鼠体内微核实验其可增加微核率；但是在基因突变的实验和雄性小鼠的主要致死实验却是阴性结果。因此，磷酸氟达拉滨的致突变可能性主要表现在体细胞，而不是在生殖细胞。已知的磷酸氟达拉滨在 DNA 水平的作用和致突变实验的结果，使人们有理由推测磷酸氟达拉滨有致肿瘤的可能性。由于磷酸氟达拉滨治疗导致继发肿瘤风险增加的推测只能用流行病学资料加以证实，因此没有开展直接研究磷酸氟达拉滨致肿瘤的动物实验。· 局部耐受性 静脉注射磷酸氟达拉滨的动物实验结果表明，在注射部位没有明显的局部刺激反应。甚至在注射部位不当的情况下，如静脉旁、动脉内和肌肉内注射含 7.5 mg/mL 磷酸氟达拉滨的水溶液，也没有出现相应的局部刺激反应。动物实验中，磷酸氟达拉滨静脉给药或胃内给药后均观察到类似的胃肠道损害。这一发现支持磷酸氟达拉滨引起的肠炎是一种全身性作用的假设。