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贝琪（阿折地平片）

Azelnidipine Tablets

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2008年5月4日

成份

本品主要活性成份为：阿折地平。

规格

8 mg
16 mg

适应症

本品适用于治疗高血压...登录

用法用量

早餐后口服，一日一次...登录

禁忌

下列患者禁用本品

妊娠或可能妊娠的妇女。
对本品有过敏史的患者。
正在使用唑类抗真菌剂（伊曲康唑、咪康唑等）、HIV 蛋白酶抑制剂（利托那韦、沙奎那韦、茚地那韦）的患者。

注意事项

慎用 1）严重肝功...登录

药理作用

阿折地平不受肝脏首过效应的影响，降压作用缓慢持久。

作用机制
本品为 L 型钙通道拮抗剂，通过扩张血管降低血压；在猪心脏微粒体受体结合试验中，对³H-尼群地平特异性结合的 50% 抑制浓度（IC₅₀值）及抑制常数（Ki 值）分别是 3.1nM 和 2.1nM。
降压作用
给高血压模型动物（高血压自然发病大鼠、DOCA-食盐高血压大鼠、肾性高血压大鼠、肾性高血压犬）单剂量口服 0.1 至 1~3 mg/kg 本品，血压呈剂量依赖性降低，作用缓慢且持久，与同类药相比，本品对心率几乎没有影响。
高血压自然发病大鼠及肾性高血压犬重复经口给药有稳定的降压作用。
急性毒性
大鼠、小鼠及犬口服给药的半数致死量（LD₅₀值）见下表。

长期给药毒性
大鼠给药剂量 0.3、1、3、10 mg/kg，1 日 1 次，持续经口给药 12 个月。根据试验结果判断最大无毒性反应剂量为 3 mg/kg（约相当于人用最高剂量的 13.3 倍）。
犬给药剂量 1、3、10 mg/kg，1 日 1 次，持续经口给药 12 个月。根据试验结果判断最大无毒性反应剂量为 1 mg/kg（约相当于人用最高剂量的 4.38 倍）。
生殖毒性
在妊娠前及妊娠初期给药试验中，本品对亲代大鼠的最大无毒性反应剂量大于 30 mg/kg，对子代的最大无毒性反应剂量为 10 mg/kg（约相当于人用最高剂量的 43.8 倍）。
在器官形成期试验中，本品对大鼠亲代以及子代一般毒性学的最大无毒性反应剂量为 10 mg/kg，对亲代动物生殖方面的最大无毒性反应剂量大于 30 mg/kg。本品对兔亲代一般毒性最大无毒性反应剂量为 30 mg/kg（约相当于人用最高剂量的 133.2 倍），对亲代生殖以及子代的最大无毒性反应剂量均大于 100 mg/kg。
在围产期及哺乳期试验中，本品对大鼠亲代的最大无毒性反应剂量为 3 mg/kg，对子代的最大无毒性反应剂量为 10 mg/kg。
致突变
本品无致突变性。
致癌
本品无致癌作用。
光毒性及光敏性
本品无光毒性及光敏性。

药代动力学

国外药代动力学情况：

吸收
健康成年男子 6 例口服 8 mg 阿折地平片，1 日 1 次，连续给药 7 日，血浆中药物达峰时间为 2~3 小时，半减期为 19~23 小时。给药后 24 小时的血药浓度从给药第 2 日始大体呈一定数值，迅速到达稳定状态。空腹给药时的 C_max及 AUC_0→∞与餐后给药比较，分别为 38% 及 69%。
轻度、中度原发性高血压患者 6 名，早餐后口服单剂量 8 mg 阿折地平片，血药浓度达峰时间为 3.7 小时、C_max为 9.4 ng/ml、半减期（一相）为 6.1 小时、AUC_0→24为 66.5 ng·hr/mL，血浆中浓度与健康成人水平相同。
在国外人群的试验数据中，轻、中度肝功能不全患者及健康者各 8 例，口服单剂量 8 mg 的阿折地平片，血浆中药物浓度的变化大致相同。
伴有肾功能低下的高血压患者 6 例（血清肌酸酐 1.5~5.3 mg/dL），早餐后给予阿折地平片 8 mg，1 日 1 次，连续 7 日，给药第 1 日及第 7 日的最高血药浓度为 8.6 ng/mL 和 17.1 ng/mL，T_max分别为 4.7 和 3.5 小时，半减期为 9.1 和 19.7 小时，AUC_0→∞分别为 67.3 ng·hr/mL 及 154.5 ng·hr/mL，第 7 日的值显著升高，给药后 24 小时的血药浓度大约从第 6 日以后达到稳态浓度。
老年高血压患者 5 例（65~84 岁），早餐后给予阿折地平片 8 mg，1 日 1 次，连续 7 日。给药第 1 日及第 7 日最高血药浓度为 15.8 ng/mL 和 25.7 ng/mL，血浆中药物浓度的达峰时间分别为 4.4 小时及 3.2 小时，半减期分别为 6.4 小时和 8.6 小时，AUC_0→24分别为 107.0 ng·hr/mL 和 242.8 ng·hr/mL，第 7 日的最高血药浓度、半减期及 AUC_0→24值显著增大，给药 24 小时后的血药浓度至第 7 日后达到稳态浓度。
血浆蛋白结合率
本品体外血浆蛋白结合率为 90~91%，主要与淋巴蛋白的非特异性结合。
代谢
主要的代谢部位为小肠与肝脏，结构中的二氢吡啶环被 CYP3A4 酶氧化。
排泄
在国外人群的试验数据中，健康成年男子 4 例，口服给予单剂量¹⁴C-阿折地平，至给药后第 7 日，药物及其代谢产物通过尿排泄约 26%，通过粪便排泄约 63%。
因此，本品体外血浆蛋白结合率为 90~91%，主要与淋巴蛋白非特异性结合。代谢部位为小肠与肝脏，主要代谢物为二氢吡啶环通过 CYP3A4 酶被氧化的产物。本品在尿及粪便中的排泄率分别为 26% 和 63%。
据报道，在动物试验中（大鼠）本品可进入乳汁。

国内药代动力学情况：

单剂量口服受试制剂（含阿折地平 8 mg、16 mg）后 Vd 分别为 1749±964.5L、2480±2212L，二种剂量的表观分布容积相近；T_max分别为 2.8±1.2 h、3.0±0.9 h，说明阿折地平口服吸收达峰速度较快，且二种剂量的达峰时间相近，CL 分别为 41.54±8.40L/h、36.4±10.9L/h，二种剂量的清除率相近；t_1/2分别为 22.8±2.4 h、23.5±4.2 h，二种剂量的消除半减期相近，与给药剂量无关；MRT_（0-96）分别为 25.7±1.3 h、26.2±2.2 h，二种剂量的体内平均滞留时间相近，C_max分别为 8.66±1.15 μg/L、19.17±4.13 μg/L，AUC_（0-96）分别为 186.2±46.7 μg/L·h、429.1±145.4 μg/L·h，说明阿折地平体内吸收程度（C_max、AUC_（0-96））有剂量依赖性。

多剂量口服阿折地平片（早一次，每次 8 mg）7 天后达到稳态，估算的阿折地平稳态药动学参数 Css_max为 15.04±2.27 μg/L，T_max为 2.4±0.9 h，Css_min为 3.83±0.94 μg/L，C_av为 7.05±1.54 μg/L，DF 为 1.62±0.26，AUCss_（0-24）为 169.19±36.87 μg/L·h，与单剂量口服 8 mg 阿折地平的 AUC_（0-96）值 186.2±46.7 μg/L·h 接近。

临床试验

在国内进行了 111 例随机、双盲、对照、多中心治疗轻、中度原发性高血压的临床研究,口服给予阿折地平 8-16 mg,1 日 1 次,连续 8 周,在第 8 周,舒张压降低 15.39 mmHg,不良事件发生率为 9.01%,主要为心悸、痛、头晕、面色潮红、转氨酶升高等。

上市许可持有人

南京正大天晴制药有限公司

生产企业

南京正大天晴制药有限公司

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成份

本品主要活性成份为：阿折地平。

规格

8 mg
16 mg

适应症

本品适用于治疗高血压...登录

用法用量

早餐后口服，一日一次...登录

禁忌

下列患者禁用本品

妊娠或可能妊娠的妇女。
对本品有过敏史的患者。
正在使用唑类抗真菌剂（伊曲康唑、咪康唑等）、HIV 蛋白酶抑制剂（利托那韦、沙奎那韦、茚地那韦）的患者。

注意事项

慎用 1）严重肝功...登录

药理作用

阿折地平不受肝脏首过效应的影响，降压作用缓慢持久。

作用机制
本品为 L 型钙通道拮抗剂，通过扩张血管降低血压；在猪心脏微粒体受体结合试验中，对³H-尼群地平特异性结合的 50% 抑制浓度（IC₅₀值）及抑制常数（Ki 值）分别是 3.1nM 和 2.1nM。
降压作用
给高血压模型动物（高血压自然发病大鼠、DOCA-食盐高血压大鼠、肾性高血压大鼠、肾性高血压犬）单剂量口服 0.1 至 1~3 mg/kg 本品，血压呈剂量依赖性降低，作用缓慢且持久，与同类药相比，本品对心率几乎没有影响。
高血压自然发病大鼠及肾性高血压犬重复经口给药有稳定的降压作用。
急性毒性
大鼠、小鼠及犬口服给药的半数致死量（LD₅₀值）见下表。

长期给药毒性
大鼠给药剂量 0.3、1、3、10 mg/kg，1 日 1 次，持续经口给药 12 个月。根据试验结果判断最大无毒性反应剂量为 3 mg/kg（约相当于人用最高剂量的 13.3 倍）。
犬给药剂量 1、3、10 mg/kg，1 日 1 次，持续经口给药 12 个月。根据试验结果判断最大无毒性反应剂量为 1 mg/kg（约相当于人用最高剂量的 4.38 倍）。
生殖毒性
在妊娠前及妊娠初期给药试验中，本品对亲代大鼠的最大无毒性反应剂量大于 30 mg/kg，对子代的最大无毒性反应剂量为 10 mg/kg（约相当于人用最高剂量的 43.8 倍）。
在器官形成期试验中，本品对大鼠亲代以及子代一般毒性学的最大无毒性反应剂量为 10 mg/kg，对亲代动物生殖方面的最大无毒性反应剂量大于 30 mg/kg。本品对兔亲代一般毒性最大无毒性反应剂量为 30 mg/kg（约相当于人用最高剂量的 133.2 倍），对亲代生殖以及子代的最大无毒性反应剂量均大于 100 mg/kg。
在围产期及哺乳期试验中，本品对大鼠亲代的最大无毒性反应剂量为 3 mg/kg，对子代的最大无毒性反应剂量为 10 mg/kg。
致突变
本品无致突变性。
致癌
本品无致癌作用。
光毒性及光敏性
本品无光毒性及光敏性。

药代动力学

国外药代动力学情况：

吸收
健康成年男子 6 例口服 8 mg 阿折地平片，1 日 1 次，连续给药 7 日，血浆中药物达峰时间为 2~3 小时，半减期为 19~23 小时。给药后 24 小时的血药浓度从给药第 2 日始大体呈一定数值，迅速到达稳定状态。空腹给药时的 C_max及 AUC_0→∞与餐后给药比较，分别为 38% 及 69%。
轻度、中度原发性高血压患者 6 名，早餐后口服单剂量 8 mg 阿折地平片，血药浓度达峰时间为 3.7 小时、C_max为 9.4 ng/ml、半减期（一相）为 6.1 小时、AUC_0→24为 66.5 ng·hr/mL，血浆中浓度与健康成人水平相同。
在国外人群的试验数据中，轻、中度肝功能不全患者及健康者各 8 例，口服单剂量 8 mg 的阿折地平片，血浆中药物浓度的变化大致相同。
伴有肾功能低下的高血压患者 6 例（血清肌酸酐 1.5~5.3 mg/dL），早餐后给予阿折地平片 8 mg，1 日 1 次，连续 7 日，给药第 1 日及第 7 日的最高血药浓度为 8.6 ng/mL 和 17.1 ng/mL，T_max分别为 4.7 和 3.5 小时，半减期为 9.1 和 19.7 小时，AUC_0→∞分别为 67.3 ng·hr/mL 及 154.5 ng·hr/mL，第 7 日的值显著升高，给药后 24 小时的血药浓度大约从第 6 日以后达到稳态浓度。
老年高血压患者 5 例（65~84 岁），早餐后给予阿折地平片 8 mg，1 日 1 次，连续 7 日。给药第 1 日及第 7 日最高血药浓度为 15.8 ng/mL 和 25.7 ng/mL，血浆中药物浓度的达峰时间分别为 4.4 小时及 3.2 小时，半减期分别为 6.4 小时和 8.6 小时，AUC_0→24分别为 107.0 ng·hr/mL 和 242.8 ng·hr/mL，第 7 日的最高血药浓度、半减期及 AUC_0→24值显著增大，给药 24 小时后的血药浓度至第 7 日后达到稳态浓度。
血浆蛋白结合率
本品体外血浆蛋白结合率为 90~91%，主要与淋巴蛋白的非特异性结合。
代谢
主要的代谢部位为小肠与肝脏，结构中的二氢吡啶环被 CYP3A4 酶氧化。
排泄
在国外人群的试验数据中，健康成年男子 4 例，口服给予单剂量¹⁴C-阿折地平，至给药后第 7 日，药物及其代谢产物通过尿排泄约 26%，通过粪便排泄约 63%。
因此，本品体外血浆蛋白结合率为 90~91%，主要与淋巴蛋白非特异性结合。代谢部位为小肠与肝脏，主要代谢物为二氢吡啶环通过 CYP3A4 酶被氧化的产物。本品在尿及粪便中的排泄率分别为 26% 和 63%。
据报道，在动物试验中（大鼠）本品可进入乳汁。

国内药代动力学情况：

临床试验

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