苏灵（注射用尖吻蝮蛇血凝酶）

在 30 名中国健康成年志愿者的药代动力学研究表明，分别静脉给予本品 4 单位、5 单位、6 单位后，在体内代谢符合二室模型。表观分布容积（Vd）约为 8.1-10.4L，分布较为局限。本品在血液中有较高浓度，3 个剂量组给药后血清零时浓度（C₀）分别为 1.09±0.14 μg·L^-1、1.46±0.02 μg·L^-1、1.76±0.01 μg·L^-1，AUC_{0-8 h}分别为 2.21±0.15 μg·L^-1·h、2.59±0.16 μg·L^-1·h、3.15±0.26 μg·L^-1·h，C₀、AUC_0-1随剂量加大而增加。本品体内消除较快，血清清除率为 4.53-5.06L·h^-1。消除半衰期约为 2.5 小时左右，不随给药剂量变化而变化。提示本品体内过程呈一级线性动力学特征而无饱和性。

上市前

进行了两个随机、双盲、对照、多中心的临床试验，一个为安慰剂对照试验，一个为阳性药对照试验。观察创面均为腹部外科手术腹壁切口渗血，主要疗效观察指标为出血量、止血时间和单位面积出血量。在以安慰剂对照的临床试验中，180 例患者按 1：1：1 比例随机等量分至安慰剂、2 单位和 3 单位三组，在术前 15-20 分钟单次静脉注射给药，结果提示本品两个剂量在出血量、止血时间和单位面积出血量指标均优于安慰剂组，但两剂量组间没有量效关系。在以阳性药为对照的试验中，试验组 324 例，对照组 108 例，试验组单次给药剂量为 2 单位，均为术前 15-20 分钟单次静脉注射给药。以上试验中均未观察到不良反应。

上市后

进行了 2412 例的 IV 期临床试验，包括妇产科、神经外科和脊柱外科 3 个随机安慰剂对照试验、1 个外科开放单臂试验其中。

妇产科试验由 4 个中心完成。该试验采用随机、双盲、安慰剂对照、多中心的研究方法，选择宫颈锥切患者和阴道分娩患者。宫颈锥切创面的出血时间和出血量、产后 2 小时内出血量为疗效指标。共入组 269 例，其中试验组 134 例（宫颈锥切 68 例；阴道分娩 66 例），安慰剂组 135 例（宫颈锥切 69 例；阴道分娩 66 例）。137 例宫颈锥切患者评价了疗效，试验组和安慰剂组的锥切创面中位出血时间分别为 41.5 秒、120.0 秒，两组差异有统计学意义（P<0.0001）；中位出血量分别为 14.00 g 和 27.00 g，两组差异有统计学意义（P<0.0001）。132 例阴道分娩患者评价了 2 小时内出血量，试验组和安慰剂组的产后 2 小时中位出血量分别为 40.95 g、86.00 g，两组差异有统计学意义（P<0.0001）。试验未观察到不良反应，试验组与安慰剂组的各项安全性指标治疗前后均未发生异常变化。

神经外科试验由 2 个中心完成。该试验采用随机、双盲、安慰剂对照、多中心的研究方法，选择颅内占位性病变切除术患者手术切口止血时间（切皮至切开颅骨）为主要疗效指标，手术切口单位面积出血量（切皮至切开颅骨）、术中单位肿物体积出血量、术后单位面积渗血量（缝皮结束至缝皮后 6 小时）、手术切口单位面积手术时间（切皮至切开颅骨）、术中单位肿物体积手术时间为次要疗效指标。共入组 126 例，其中试验组 84 例，安慰剂组 42 例。全部患者术前和术后各给药 2 单位，其中 14 例（试验组 10 例，安慰剂组 4 例）手术时间超过 6 小时的患者在手术开始后第 3.5 小时追加给药 1 单位。全部 126 例患者评价了切开颅骨前止血时间和切开颅骨前单位面积出血量，试验组和安慰剂组切开颅骨前中位止血时间分别为 38.5 秒、90.0 秒，两组差异具有统计学意义（P<0.0001）；试验组和安慰剂组切开颅骨前中位单位面积出血量分别为 0.07 g/cm²、0.12 g/cm²，两组差异具有统计学意义 P<0.005）。123 例患者评价了术后 6 小时单位面积渗血量，试验组和安慰剂组术后 6 小时中位单位面积渗血量分别为 0.29 g/cm^2_、0.58 g/cm²，两组差异具有统计学意义（P<0.0001）。单位肿物体积出血量、切口单位面积手术时间、单位肿物体积手术时间，两组比较差异无统计学意义。试验未观察到不良反应，实验室指标结果显示本品对各项安全性指标无明显影响。

脊柱外科试验由 2 个中心完成。采用随机、双盲、安慰剂对照、多中心的研究方法，选择后路椎管减压植骨融合内固定术和后路椎管狭窄开窗减压术患者，手术切口止血时间（切皮至切开椎板前）为主要疗效指标，手术切口单位面积出血量（切皮至切开椎板前）、术中单位椎板体积出血量、术后单位面积渗血量（缝皮结束至缝皮后 6 小时）、手术切口单位面积手术时间（切皮至切开椎板前）、术中单位椎板体积手术时间为次要疗效指标共入组 126 例，其中试验组 84 例，安慰剂组 42 例。全部患者术前和术后各给药 2 单位，其中 10 例（试验组 5 例，安慰剂组 5 例）手术时间超过 6 小时的患者在手术开始后第 3.5 小时追加给药 1 单位。124 例患者评价了切开椎板前止血时间和切开椎板前单位面积出血量，试验组和安慰剂组切开椎板前中位止血时间分别为 50.0 秒、91.0 秒，两组差异具有统计学意义（P<0.0001）；试验组和安慰组切开椎板前中位单位面积出血量分别为 0.22 g/cm²、0.32 g/cm²两组差异具有统计学意义（P<0.05）。122 例患者评价了术后 6 小时单位面积渗血量，试验组和安慰剂组术后 6 小时中位单位面积渗血量分别为 0.92 g/cm²、1.70 g/cm²，两组差异具有统计学意义（P<0.005）。术中单位椎板面积出血量、手术切口单位面积手术时间、单位椎板面积手术时间，两组比较差异无统计学意义。该试验未观察到不良反应，实验室指标结果显示本品对各项安全性指标无明显影响。

开放单臂外科试验由 60 个中心完成。试验采用开放、多中心的研究方法，选择 14 个科室，包括 40 余种手术患者。入选凝血功能正常或 PT、APTT、TT ≤ 1.5 倍正常值高限，肝功能大致正常（ALT、TBIL ≤ 1.5 倍正常值高限）患者。手术切口创面的止血时间和出血量、手术中出血量、手术中输血量、手术后出血量（24 小时引流量）为疗效指标。每次 2 单位，根据需要术前、术中、术后给药。试验共入组 1891 例，年龄从 12 岁至 88 岁。手术患者 1863 例，非手术患者 28 例。静脉给药 1820 例（96.25%），局部给药 33 例（1.75%），静脉同时局部给药 38 例（2.01%）。全部患者平均每例用药量 5.70 单位，其中手术患者平均每例用药量 5.69 单位，非手术患者平均每例用药量 6.54 单位。手术过程给药 1 次 1364 例（73.22%），给药 2 次 423 例（22.71%），给药 3 次 76 例（4.08%）。1891 例患者平均用药 2.52 天，其中给药 1 天的患者 739 例（39.08%），给药 2 天的患者 172 例（9.10%），给药 3 天的患者 420 例（22.21%），给药 4 天的患者 459 例（24.27%），给药 5 天的患者 62 例（3.28%），给药 6 天的患者 24 例（1.27%），给药 7 到 12 天的患者 15 例（0.79%）。该试验未发生与研究药物相关的不良事件。实验室检查研究药物对患者的血常规、凝血功能、肝功能、肾功能、心电图没有明显影响。1521 例手术切口创面的中位出血量 8.50 g。1429 例手术切口创面的中位止血时间 13.00 秒。1787 例术中中位出血量 100.00 mL。266 例患者术中输血（全血或成分血），中位输血量为 600.00 mL。1863 例手术患者中，1855 例（99.57%）未发生术后皮下血肿，1853 例（99.46%）未因出血接受二次手术。891 例的 24 小时中位引流量为 140.00 mL，引流液中的中位血红蛋白为 5.00 g/L。

遗传毒性： Ames 试验、小鼠骨髓微核试验、CHL 细胞染色体畸变结果均为阴性。