磷酸奥司他韦胶囊（白瑞福）

75 mg（按 C₁₆H₂₈N₂O₄计）。

1. 临床研究

安全性特征总结

磷酸奥司他韦胶囊的整体安全性特征基于 2646 例成人/青少年和 859 例儿童流感患者的数据，和临床试验中接受磷酸奥司他韦胶囊预防流感的 1943 例成人/青少年和 148 例儿童患者的数据。在成人/青少年的治疗研究中，最常见的药物不良反应为恶心、呕吐和头痛，大多数药物不良反应是在治疗第一天或第二天时的单独个例，并且在 1-2 天内自行缓解，在成人/青少年的预防研究中，最常见的药物不良反应为恶心、呕吐、头痛和疼痛，儿童患者最常见的药物不良反应为呕吐。大部分患者没有因为上述药物不良反应事件而停药。

临床试验中药物不良反应总结列表

临床试验中药物不良反应根据 MedDRA 系统器官分类列出。每种药物不良反应（表 1）相应频率根据以下惯例分类：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100-<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000-<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000-<1/1000）和十分罕见（<1/10000）。

成人和青少年的流感治疗与预防

在成人/青少年的治疗与预防研究中，推荐剂量下（治疗：75 mg 每日 2 次，连续服用 5 天；预防：75 mg 每日 1 次，最多 6 周）最常见的（ ≥ 1%）的药物不良反应，且与安慰剂相比，磷酸奥司他韦胶囊的发生率至少高 1％的药物不良反应，请参见表 1。

流感治疗研究中的人群包括其它健康成人/青少年和"有风险的"患者（患者出现流感相关并发症的风险较高，例如老年患者和患有慢性心脏病/或呼吸系统疾病的患者）。一般情况下，"有风险的"患者中的安全性特征与其他健康成人/青少年中的特征相似。

即使预防研究中的给药周期更长，但接受推荐剂量本品（75 mg 每天 1 次，最长持续 6 周）进行预防的患者的安全性特征与治疗研究中观察到的特征相似（表 1）。

一岁以上儿童流感的治疗和预防

共有 1481 名儿童（包括 1-12 岁无其他病症的儿童和 6-12 岁哮喘儿童）参加奥司他韦治疗流感的临床试验。其中共有 859 名儿童服用奥司他韦混悬液。

在治疗自然获得性流感的临床试验中，1-12 岁儿童服用奥司他韦（ n = 859）发生率 ≥ 1％的不良反应以及本品治疗组比安慰剂组发生率至少高 1%（ n = 622）的不良反应为呕吐（奥司他韦组 16%，安慰剂组 8%）。在家庭暴露后预防研究服用每日一次推荐剂量本品的 148 名儿童（ n = 99），以及在一项单独的 6 周儿科预防研究中（ n = 49），呕吐是最常见的不良反应（奥司他韦组 8%，未行预防组 2%）。本品在这些研究中的耐受性良好，所见不良事件与之前的儿科治疗研究观察结果一致。

老年患者的流感治疗和预防

接受本品或安慰剂的 942 位老年受试者（65 岁成以上）的安全性特征与 66 岁以下成年人患者之间无临床相关性差异。

免疫功能低下患者的治疗和预防

在接受磷酸奥司他韦胶囊标准剂量或高剂量方案（双倍剂量或三倍剂量）的两项研究中评价了免疫低下患者的流感治疗。这些研究中所有年龄组观察到的安全性情况与在非免疫功能低下患者[健康患者或"有风险"的患者（即患有呼吸和/或心脏合并症者）] 在之前的流感治疗研究中观察到的一致。在免疫低下儿童中报告的最常见不良反应是呕吐（28%）（见【临床试验】）。

在一项 12 周的流感预防研究中，有 475 例免疫功能低下患者入组（其中包括 18 例 1-12 岁儿童），其中 238 例使用本品的受试者安全性情况与之前本品流感预防研究中观察到的安全性情况一致。

2. 上市后经验

在本品上市后使用期间，已发现以下不良事件，由于这些事件是由样本量不确定的人群自发报告的。因此不能可靠地评估其发生频率和/或确定其与磷酸奥司他韦胶囊暴露之间的因果关系。

皮肤及皮下组织类疾病：超敏反应，如过敏性皮肤反应，包括皮疹、皮炎、荨麻疹、湿疹、过敏、速发过敏/类速发过敏反应和面部水肿，中毒性表皮坏死松解征、 Stovonn-Johnnon 综合能、多形性红斑。

肝胆系统疾病：据报道，接受奥司他韦治疗的流感样疾病患者出现肝炎和肝酶升高。

心脏：心律不齐。

胃肠道系统疾病：使用磷酸奥司他韦胶囊后观察到胃肠道出血。尤其是当流感症状得到缓解、或者在停止使用磷酸奥司他韦胶囊的时候，报告的出血性结肠炎症状也会得到缓解。

神经：惊厥发作。

代谢：糖尿病恶化。

精神疾病/各类神经系统疾病：据报道，流感患者在磷酸奥司他韦胶囊给药期间出现惊厥和谵妄（症状包括意识水平改变、意识模糊、异常行为、妄想、幻觉、激越、焦虑、梦魇等），儿童和青少年居多，在极少数情况下，上述事件导致意外伤害，本品在这些不良事件中的作用尚不确定。在未服用本品的流感患者中，也报告了此类神经精神不良事件。

实验室指标异常

接受奥司他韦治疗的流感样疾病患者报告过肝酶升高。

已知对本品的任何成份过敏者慎用。

作用机制

磷酸奥司他韦是其活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）的前体药物，奥司他韦羧酸盐是选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂，神经氨酸酶是病毒表面的一种糖蛋白酶，其活性对新形成的病毒颗粒从被感染细胞中释放和感染性病毒在人体内进一步播散至关重要，同时也有报道指出神经氨酸酶对病毒进入未感染细胞也具有一定作用。

磷酸奥司他韦的活性代谢产物能够抑制甲型和乙型流感病毒的神经氨酸酶活性，在体外对病毒神经氨酸酶活性的半数抑制浓度低至钠克水平、活性代谢产物在体外可抑制流感毒感染和复制，在体内也观察到其抑制流感病毒的复制和致病性。

奥司他韦通过抑制病毒从被感染的细胞中释放、从而减少了甲型或乙型流感病毒的播散。

磷酸奥司他书韦影响人体对感染产生正常的体液免疫反应、对灭活疫苗的抗体反应未受磷酸奥司他韦治疗的影响。

药效学：

无相关 PD 数据或 PD 效应未知。

遗传药理学：

无影响药物体内过程及治疗相关的基因变异相关数据或信息，未进行该项实验且无可靠参考文献。

吸收

口服给药后，磷酸奥司他韦迅速被胃肠道吸收，经肝脏或/和肠壁酯酶迅速转化为活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐），至少 75％的口服剂量以活性代谢产物的形式进入体内循环，相对于活性代谢物，少于 5％的药物以药物前体的形式存在，活性代谢产物的血浆浓度与服用剂量成比例，并且不受进食影响（见【用法用量】）。

分布

人体内活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）的平均分布容积（Vas）约为 23L。

对白鼬，大鼠和兔的研究显示，药物的活性代谢产物可以到达所有流感病毒感染的部位。研究显示，口服磷酸奥司他韦后其活性代谢产物在肺、支气管、肺泡灌洗液、鼻粘膜、中耳和气管中均可达到抗病毒的有效浓度水平。

活性代谢产物与人血浆蛋白的结合可以忽略不计（约为 3%）。

吸收的奥司他韦主要通过转化为活性代谢产物而清除（>90%）。活性代谢产物不再被进一步代谢，而是由尿排泄、活性代谢产物达到峰浓度后，血浆浓度下降半衰期为 6-10 小时，超过 99％的活性代谢产物由肾脏排泄，肾脏的清除率（18.8L/小时）超过肾小球滤过率（7.5L/小时），表明除了肾小球滤过外，还有肾小管分泌这一途径。口服放射性物质标记的药物研究表明少于 20％的剂量由粪便排出。

特殊人群药代动力学：

≥ 1 岁的儿童

在 1-16 岁儿童中进行了单剂量奥司他韦的药代动力学研究。在一项临床试验中对 3-12 岁儿童进行了小样本多剂量药代动力学研究。结果表明按体重计算，年轻患者对奥司他韦和其活性代谢产物的清除均较成人快，所以在给定 mg/kg 的剂量下，儿童的暴露量低。儿童 2 mg/kg 的剂量以及 30 mg 或 45 mg 的单位剂量，与成人 76 mg 胶囊（约 1mg/kg）剂量的奥司他韦羧酸盐暴露量相当。12 岁以上儿童的奥司他韦的药代动力学与成人相似。

无肾功能衰竭儿童的药物代谢资料。

老年人

给予相间剂量的磷酸奥司他，老年人（年龄在 65-78 岁之间）的稳态活性代谢产物的机体利用度同青年人相比高 25-35%，而老年人和青年人的药物半衰期相似。考虑到机体的利用度和耐受性，老年人不必调整剂量（见【用法用量】）。

肾功能不全患者

对不同程度的肾功能不全患者给予 100 mg 磷酸奥司他韦，每日 2 次，服用 5 天，结果显示活性代谢产物的暴露剂量与肾功能的降低程度呈反比（参考剂量见【用法用量】）。

肝功能不全患者

体外研究表明，肝功能不全患者并没有像预期那样表现出体内奥司他韦水平显著增高或其活性代谢产物水平显著降低（见【用法用量】）。

免疫力低下患者

群体药代动力学分析表明，与非免疫低下患者相比，成人和儿童（<18 岁）免疫低下患者接受奥司他韦治疗（见【用法用量】免疫功能低下患者），活性代谢物的暴露量增加（至 50%）。但是，由于活性代谢产物的安全性范围较宽，免疫低下患者无需调整剂量。

两项免疫低下患者研究的药代动力学和药效学分析表明，当暴露量高于标准剂量给药后达到的暴露量时无有意义的额外获益（见【临床试验】）。

对自然获得的流行性感冒的研究

成人流感的治疗

1997-1998 年冬季流感流行时在北半球进行了 III 期临床试验，患者在出现症状的 40 小时内接受磷酸奥司他韦治疗，这些试验中，97％患者为甲型流感，3％为乙型流感，结果显示磷酸奥司他韦能显著缩短临床上流感相关的症状和体征，病程缩短 32 小时，在确诊为流感的患者中，服用磷酸奥司他韦流感患者的疾病严重程度较服用安慰剂减轻 38%，而且磷酸奥司他韦治疗能使健康年轻人发生流感并发症并且需要抗生素治疗的几率降低约 50%，这些并发症包括支气管炎、肺炎、鼻肉炎和中耳炎。在这些 III 期临床试验中，磷酸奥司他韦抗病毒活性的次要疗效指标也明确证实了其疗效，即能缩短排出病毒的时间和病毒滴度的曲线下面积。

一项随机、双盲研究，旨在评价奥司他韦在感染流感的免疫低下成人患者中抵抗流感病毒发展的安全性和特征（主要分析），包括可评价奥司他韦疗效的 151 例成人患者、7 例青少年患者和 9 例儿童患者（次要分析，无把损度），该研究包括实体器言移植患者、造血干细胞移植患者、CD4^＋细胞计数 ＜ 500 个细胞/mm²的 HIV 阳性患者、按受全身免疫抑制治疗法的患者，以及血液恶性肿痛患者。这些患者在出现症状后 96 小时内随机分配接受治疗，持续 10 天，治疗方案为：标准剂量奥司他韦 75 mg 每日两次，儿童剂量按体重调整（73例成人患者、4 例青少年患者和 4 例儿童），或双倍剂量奥司他韦 180 mg 每日两次，儿童剂量按体重调整（78 例成人患者、3 例青少年患者和 5 例儿童）。

标准剂量组（103.4 小时[95%Cl：75.4-122.7））和双倍剂量组（107.2 小时[96%Cl：63.90-140.0]）成人和青少年的中位症状缓解时间相似，由于样木量较小，儿童的中位症状缓解时间具有很大的差异。

标准剂量组和双倍剂量组发生继发性感染的成人患者比例相似（8.2% vs 5.1%）。对于青少年和儿童，标准剂量组仅 1 例患者（青少年）出现继发性感染（细菌性鼻窦炎）。

既往研究表明，与匹配安慰剂治疗的健康受试者（减少 14 小时）和"处于风险"患者（减少 60 小时）相比，所有奥司他韦治疗的免疫低下成人患者（结合两个剂量组）的中位症状缓解时间较短。

在接受根据体重调整的标准剂量（75 mg，每日两次）与三倍剂量（225 mg，每日两次）奥司他韦的重度免疫低下儿童（ ≤ 12 岁，n = 30）中进行了药代动力学和药效学研究，（根据实际情况而定的）给药期为 5-20 天（平均治疗持续时间：9 天）。标准剂量组无患者、三倍剂量组 2 例患者报告继发性细菌感染（支气管炎和鼻窦炎）。

两项研究中生成的 PK 和 PD 数据支持将免疫低下成人的有效性外推至免疫低下儿科患者（<18 岁）。（见【用法用量】、【临床药理】药代动力学）

成人和青少年的流感预防

磷酸奥司他韦预防自然获得甲型和乙型流感的作用在 3 个 III 期临床试验中得到验证。

1. 密切接触流感患者后的短期预防

对生活在同一家庭而接触流感患者的成人和青少年（大于 13 岁）进行了磷酸奥司他韦预防流感的 III 期临床试验，在生活在同一家庭的流感患者（377 例）出现症状后 2 天内，962 例流感密切接触者接受磷酸奥司他韦预防流感，每次 75 mg，每天 1 次，共 7 天。将家庭成员中经病毒学证实为流感的密切接触人群纳入统计分析，安慰剂组接触人群中 12%（24/461）出现了临床上的流感感染，而磷酸奥司他韦组接触人群中仅 1%（2/294）出现了临床上的流感感染，即接触人群中流感的发生率显著下降了 92%。

2. 流感流行时的季节性预防

在一项双盲安慰剂对照试验中，研究对象为 18-56 岁未接种流感疫苗的健康人群，结果显示磷酸奥司他韦预防（75 mg，每天 1 次，共 42 天）的人群 1.2%（6/520）出现了临床流感感染，而安慰剂组人群 4.8%（25/519）出现了临床流感感染，本试验中人群均无流感密切接触。

另一项双盲安慰剂对照的试验在老年疗养院中进行，在试验期间 80％的研究对象接种过流感疫苗，在 31 个参加试验的疗养院中有 9 个出现了流感感染的病例。在这些疗养院中，磷酸奥司他韦预防（75 mg，每天 1 次，共 42 天）的老年人群 0.4%（1/276）发生了流感，而安慰剂组的老年人群 4.4%（12/272）发病，安慰剂预防组发病的 12 例中 11 例之前接种了流感疫苗，本试验中流感继发的支气管炎、肺炎和鼻窦炎的发生率显著下降了 86%。

这些 III 期临床试验结果显示磷酸奥司他韦可明显降低病毒排出的时间，成功阻止病毒在家庭内传播。

高危人群的流感治疗

在老年人群（大于等于 65 岁）和合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的人群因流感接受磷酸奥司他韦治疗后，疾病的中位持续时间无明显缩短。但磷酸奥司他韦治疗组患者发热的时间缩短了的 1 天。

对老年流感患者，磷酸奥司他韦治疗较安慰剂能显著减少而抗生素治疗的下呼吸道并发症（主要是支气管炎）的发生率，分别为磷酸奥司他韦组 12%（29/250）和安慰剂组 19%（52/268）（ p = 0.0156）。

对合并有慢性心脏或/和呼吸道疾病的流感患者，需抗生素治疗的下呼吸道并发症的发生率分别为磷酸奥司他韦组 14%（16/118）和安慰剂组 17%（22/133）（p = 0.5976）。

病毒神经氨酸酶敏感性的降低

流感的治疗

临床研究：在罗氏主办的临床研究中对产生对奥司他韦敏感性降低或耐受的流病毒的风险进行了评估。携带奥司他韦耐药病毒的患者的病毒神经氨酸酶敏感性通常短暂性降低，未见症状加重，与成人和青少年相比，在儿童中观察到的耐药性比例更高。与携带奥司他韦敏感病毒的患者相比，一些儿童患者中能检测到奥司他韦耐药病毒的时期延长，但这些患者并没有显示出流感症状持续时间的延长。

与其他健康成人和青少年患者接受奥司他韦治疗研究的数据相比，在接受标准剂量或双倍剂量奥司他韦治疗持续 10 天的成人和青少年免疫低下患者中，观察到奥司他韦耐药总发生率较高[标准剂量组 14.5%（10/69），双倍剂量组 2.7%（2/74）]。大多数发生耐药性的成人患者是移植受体（标准剂量组 10 例患者中有 8 例，双倍剂量组 2 例患者中有 2 例）。大多数携带奥司他韦耐药性病毒的患者感染了甲型流感，并且病毒脱落时间延长。

在两项评估耐药性的研究中，在接受磷酸奥司他韦胶囊治疗的免疫低下儿童中观察到奥司他韦耐药的发生率为 20.7%（6/29）。在 6 例奥司他韦治疗中出现耐药的免疫低下儿童中，3 例患者接受了标准剂量，3 例患者接受了高剂量（双倍或三倍剂量），大多数患者患有急性淋巴细胞白血病，年龄 ≤ 5 岁。

流感的预防

迄今为止在免疫功能正常患者中进行的暴露后（7 天）、暴露后家庭接受（10 天）和季节性（42 天）流感预防临床研究中，没有证据表明耐药性的产生与使用本品有关，在一项由免疫功能低下患者参加的为期 12 周的预防研究中，未见耐药性产生。

临床和监测数据：自未使用奥司他韦的患者体内分离甲型和乙型流感病毒，体外研究检测到与奥司他韦敏感性降低有关的自然突变。例如：2008 年在欧洲与奥司他韦耐药有关的替代物 H275Y 存在于 99％以上的 2008 H1N1 流感分离毒株中，但是 2009 H1N1 流感（"猪流感"）对奥司他韦几乎同样敏感。从服用奥司他韦的免疫功能正常患者和免疫功能低下患者体内均分离出耐药株。这些病毒对奥司他韦的敏感性及其流行程度似乎具有很强的季节性和区域性。奥司他韦耐药性在接受治疗和预防的大流行 H1N1 流感患者中也有报道。

年轻人群和免疫功能低下患者产生耐药性的几率可能更高。在自奥司他韦治疗患者体内分离的奥司他韦耐药病毒和实验室奥司他韦耐药流感病毒中都发现 N1 神经氨酸酶和 N2 神经氨酸酶的突变。耐药突变具有病毒亚型特异性。

处方医师应考虑不同季节流感病毒的耐药性，以决定是否处方本品。

乙型流感的治疗

总体上 15％的流感患者是乙型流感病毒够染，在各个试验中所占的比例为 1-33%。在各个试验中乙型流感患者的中位疾病持续时间在各治疗组之间无显著差别，把所有试验中的乙型流感患者 504 例汇总分析，与安慰剂组相比，奥司他韦可以使所有症状的持续时间缩短 0.7 天（95％可信区间为 0.1-0.6 天，p = 0.022），使发热、咳嗽和流涕的持续时间缩短 1 天（96％可信区间为 0.4- 1.7 天， p<0.001）。

遗传毒性：奥司他韦及其活性代谢物的标准组合遗传毒性试验结果均为阴性。

生殖毒性：奥司他韦 1500 mg/kg 对雌性和雄性大鼠的生育力均未见不良影响。奥司他韦 1500 mg/kg 未见对大鼠和小鼠胚胎-胎仔发育产生影响，大鼠围产期给予奥司他韦 1500 mg/kg/天，可引起分娩时间延长，安全剂量（500 g/kg、天）下奥司他韦及其代谢物的暴露量为人体暴露量的 480 倍和 44 倍。

致癌性：奥司他韦大鼠和小鼠为期 2 年的致癌性试验，以及活性代谢产物转基因 Tg；AC 小鼠 6 个月致癌性试验，均未见明显致癌性。

其他：在哺乳大鼠中，奥司他韦及其代谢物可通过乳汁分泌，奥司他韦对豚鼠具有潜在的皮肤致敏性，奥司他韦对免眼具有可逆的刺激性、单次经口给予磷酸奥司他韦 657 mg/kg 及以上剂量，对成年大鼠没有影响，但对七日龄幼鼠可产生毒性，包括死亡；剂量为 500 g/kg 时，包括连续给药（在出生后 7-21 天，每天给药 500 mg/kg），未观察到不良反应。