斯皮仁诺（伊曲康唑口服液）

150 mL：1.5 g

1. 禁用于已知对伊曲康唑及本品任一辅料过敏的患者。 

2. 禁忌与多种 CYP3A4 底物合用。 与伊曲康唑合用导致的这些药物血药浓度的升高，可能会将疗效和不良作用增加或延长至可能发生潜在严重情况的程度。 例如，其中某些药物的血浆浓度升高可导致 QT 间期延长及室性快速性心律失常，包括发生尖端扭转性室性心动过速，一种潜在的致死性心律失常。 

在慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者中，在维奈克拉剂量启动/滴定/递增阶段，维奈克拉禁忌与本品合用。

3. 除治疗危及生命或严重感染的病例外，禁用于有心室功能障碍证据的患者，例如有充血性心力衰竭（CHF）或有充血性心力衰竭病史的患者。 

4. 除非危及生命的病例，禁用于孕妇。 

5. 育龄妇女使用本品时，应采取确保有效的避孕措施，直至本品治疗结束后的下一个月经周期。

作用机制

体外试验研究结果表明伊曲康唑可以破坏真菌细胞膜中麦角甾醇的合成。麦角甾醇是真菌细胞膜的重要组成部分，干扰它的合成将最终产生抗真菌作用。 

微生物学

伊曲康唑是三唑类衍生物，具有广谱抗真菌活性。

尚未根据 CLSI 建立伊曲康唑对念珠菌和丝状真菌的药敏折点。 

已建立伊曲康唑对黄曲霉、烟曲霉、构巢曲霉和土曲霉的 EUCAST 药敏折点，敏感 ≤ 1 mg/L，耐药 ＞ 1 mg/L。已建立伊曲康唑对白色念珠菌和杜氏念珠菌的 EUCAST 药敏折点，如下所示：敏感 ≤ 0.06 mg/L，耐药 ＞ 0.06 mg/L。已建立伊曲康唑对近平滑念珠菌和热带念珠菌的 EUCAST 药敏折点，如下所示：敏感 ≤ 0.125 mg/L，耐药 ＞ 0.125 mg/L。 尚未建立光滑念珠菌、克柔念珠菌、季也蒙念珠菌、新生隐球菌的 EUCAST 药敏折点，以及念珠菌属的非菌种相关药敏折点。 

体外试验显示伊曲康唑在剂量 ≤ 1µg/mL 时可抑制多种人体致病真菌的生长。这些真菌包括：

曲霉属、皮炎芽生菌、枝孢霉属、粗球孢子菌、新生隐球菌、地霉属、组织胞浆菌属（包括荚膜组织胞浆菌）、巴西副球孢子菌、马内菲青霉、申克孢子丝菌、毛孢子菌属。在体外试验中，伊曲康唑还可作用于絮状表皮癣菌、着色霉属、马拉色菌属、小孢子菌属、波氏假性阿利什菌、毛癣菌属以及其它其他多种酵母菌和真菌。

不被伊曲康唑抑制的主要真菌有接合菌纲（根霉属、根毛霉属、毛霉菌属和犁头霉属）、镰刀菌属、赛多孢子菌属和帚霉属。

唑类药物耐药性的发展较为缓慢，且常由几个基因突变所导致。已明确的机制为 ERG11 的过度表达，该基因编码 14α-去甲基化酶，ERG11 的点突变可导致药物与靶酶的亲和力下降和/或使药物外排增加的转运体过度表达。虽然对一种唑类药物耐药并不一定会产生对其它唑类药物的耐药性，但已在念珠菌属中观察到了唑类药物间的交叉耐药现象。已出现伊曲康唑曲霉耐药菌株的报道。

药代动力学和药效学的关系

与常用的三唑类药物一样，伊曲康唑的药代动力学和药效学关系尚不十分清楚。

1. 一般药代动力学特性 

口服伊曲康唑口服液 2.5 小时内可达血药浓度峰值。伊曲康唑的药代动力学呈非线性，因此多次给药后可出现血浆中药物蓄积。口服给药后 15 日内可达稳态，其 C_max和 AUC 分别比单次给药后观察值高 4-7 倍。口服日剂量 200 mg 时，稳态 C_max值可达到约 2µg/mL。单次给药后，伊曲康唑的终末半衰期一般在 16-28 小时范围内，多次给药时，增加至 34-42 小时。治疗停止后，根据给药剂量和持续时间不同，伊曲康唑的血药浓度在 7-14 日内下降至几乎无法测得。静注后伊曲康唑总血浆清除率平均值 278 mL/min。在较高剂量时，由于肝脏代谢饱和，伊曲康唑清除率下降。 

2. 吸收 

口服伊曲康唑口服液后吸收迅速。单剂量空腹口服伊曲康唑口服液后，2.5 小时内可达血药浓度峰值。观察到伊曲康唑餐后服用绝对生物利用度约为 55%，而空腹状态服药，口服液的生物利用度可增加 30%。 

当给予相同剂量时，使用本品的暴露量大于胶囊。 

3. 分布 

伊曲康唑的血浆蛋白结合率较高（99.8%），主要是与白蛋白结合，羟基代谢产物的蛋白结合率为 99.6%。伊曲康唑与脂质具有很高的亲和力，血浆中仅有 0.2% 的伊曲康唑以游离形式存在。伊曲康唑的表观分布容积较高（>700L），表明其组织分布广泛，在肺、肾脏、肝脏、骨骼、胃、脾和肌肉中的药物浓度比相应的血浆药物浓度高 2-3 倍，而角质层和皮肤中的药物浓度比相应的血浆药物浓度高 4 倍，脑脊液的药物浓度比血浆药物浓度低，但是已经证实在脑脊液中有抗感染疗效。 

4. 代谢 

伊曲康唑主要经肝脏代谢成多种代谢产物。体外试验显示，CYP3A4 是参与伊曲康唑代谢的主要酶。主要代谢产物为羟基伊曲康唑，该产物在体外试验中显示了与伊曲康唑相当的抗真菌活性，其血浆谷浓度为伊曲康唑的 2 倍。 

5. 排泄 

单次给予口服液之后一周内，伊曲康唑主要以无活性的代谢产物经尿（35%）和粪便（54%）排泄。肾脏排泄的伊曲康唑和活性代谢产物羟基伊曲康唑少于 1% 静注剂量。单剂量口服放射性标记药物，经粪便排泄的原型药物约为剂量的 3-18%。 

伊曲康唑从角质化组织的再分布可忽略不计，因此伊曲康唑从这些组织的消除与表皮再生相关。在连续 4 周用药的治疗结束后，与血药浓度不同，皮肤中药物浓度可以持续 2-4 周。甲角质中的药物浓度早在用药开始后 1 周内即可测得，在 3 个月疗程结束后可持续至少 6 个月。 

特殊人群

1. 肝功能损害患者 

伊曲康唑主要经肝脏代谢。一项药代动力学研究中，给予 12 例肝硬化患者和 6 例健康受试者单剂量口服伊曲康唑胶囊 100 mg。与健康受试者相比，观察到肝硬化患者的平均 C_max出现统计学显著下降（下降 47%），平均消除半衰期出现 2 倍的延长（分别为 37±17 和 16±5 小时）。但根据 AUC 值，肝硬化患者和健康受试者伊曲康唑的总暴露量相似。尚无肝硬化患者长期使用伊曲康唑的数据。 

2. 肾功能损害患者 

肾功能损害患者口服伊曲康唑的资料有限。一项药代动力学研究中，给予 3 组肾功能损害患者（尿毒症：n = 7；血液透析：n = 7；持续性非卧床腹膜透析：n = 5）单次使用 200 mg 伊曲康唑（4 粒 50 mg 胶囊）。根据 AUC，平均肌酐清除率为 13 mL/min × 1.73m²的尿毒症患者的暴露量较正常人群稍低。此研究并未证实血液透析或连续性非卧床腹膜透析对伊曲康唑的药代动力学（T_max，C_max和 AUC_{0-8 h}）有任何显著影响。在 3 组患者中，药时曲线均表现出较大个体间差异。 

单剂量静脉给药后，伊曲康唑在轻度（CrCl50-79 mL/min）、中度（CrCl20~49 mL/min）、重度（CrCl<20 mL/min）肾功能损害患者体内的平均终末半衰期与健康受试者相似（肾功能损害患者平均值的范围为 42-49 小时；健康受试者为 48 小时）。根据 AUC 值，中度和重度肾功能损害患者伊曲康唑的总暴露量与肾功能正常者相比约下降 30% 和 40%。 

尚无肾功能损害患者长期使用伊曲康唑的数据。透析对伊曲康唑和羟基伊曲康唑的半衰期和清除率无影响。 

3. 儿童 

儿童人群中使用伊曲康唑的数据有限。伊曲康唑胶囊、口服液和静注制剂在年龄为 5 个月至 17 岁的儿童和青少年中进行了临床药代动力学研究。胶囊和口服液制剂的个体剂量介于 1.5 至 12.5 mg/kg/天之间，按每日一次或每日两次给药。静注制剂以 2.5 mg/kg 单次输注，或者每日一次或每日两次输注 2.5 mg/kg。对于相同日剂量，每日两次给药较每日单次给药产生的峰浓度和谷浓度与成人每日单次给药相近。未观察到伊曲康唑 AUC 和总体清除率与年龄相关，但观察到年龄和伊曲康唑分布容积、C_max和终末消除率有微弱关联。伊曲康唑表观清除率和分布容积似乎与体重相关。 

羟丙基-β-环糊精

羟丙基-β-环糊精作为口服液中伊曲康唑的增溶剂，其口服生物利用度平均低于 0.5%，这与羟丙基-β-环糊精单独给药类似。羟丙基-β-环糊精的低水平口服生物利用度不会因进食而发生改变，且在单次和多次给药后类似。

伊曲康唑

遗传毒性

伊曲康唑未见致突变作用。 

生殖毒性

尚无证据表明接受伊曲康唑的治疗对生殖能力有原发影响。大鼠和小鼠给予伊曲康唑 40、80 和 160 mg/kg（以体表面积换算，约为人最大推荐剂量 MRHD 的 1、2 和 8 倍），可观察到与剂量相关的母体毒性、胚胎毒性、致畸性。大鼠的致畸性包括主要骨骼缺陷，小鼠的致畸性包括脑膨出和巨舌症。在大鼠中观察到的骨骼畸形可能是由母体毒性所致。在最高达 80 mg/kg 剂量（以体表面积换算，约为 MRHD 的 9 倍）下，未在兔中观察到致畸作用。 

致癌性

小鼠给予 80 mg/kg 伊曲康唑 23 个月未见致癌性。大鼠给 20 mg/kg 伊曲康唑 24 个月未见致癌性，但 80 mg/kg 剂量（以体表面积换算，约为 MRHD 的 4 倍）下，观察到较高的软组织肉瘤发生率，其原因为结缔组织发生非肿瘤性的慢性炎症反应，而导致结缔组织胆固醇水平升高和胆固醇蓄积。 

其它

大鼠和犬经口给药的重复给药毒性研究发现了一些靶器官或靶组织（肾上腺皮质、肝脏和单核吞噬细胞系统），以及脂肪代谢紊乱，表现为在多个器官中出现了黄瘤细胞。 

大鼠给予伊曲康唑 40 和 80 mg/kg/天（以体表面积换算，约为 MRHD 的 2 和 4 倍），对肾上腺皮质的组织学研究显示了网状区和束状区出现伴有细胞肥大的可逆性肿大，有时伴随球状区变薄。在 40 mg/kg/天和 160 mg/kg/天的剂量下还可观察到可逆性的肝脏变化：窦状细胞和肝细胞发生空泡样变化，后者的变化表明细胞功能发生障碍，但并未出现肝炎或肝细胞坏死。单核吞噬细胞系统的组织学改变主要为巨噬细胞的蛋白样物质在间质性组织内增加。 

在长期给药的幼犬中，观察到全身性骨密度降低。在最高达 20 mg/kg 剂量（以体表面积换算，约为 MRHD 的 4 倍）下，未观察到毒性反应。 

在对大鼠进行的 3 项毒理研究中，伊曲康唑可引起骨骼缺陷，包括骨板活动度降低、大骨骼密质区变薄和骨骼脆性增加。 

羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）

遗传毒性

羟丙基-β-环糊精未见致突变作用。其化学结构不会增加遗传毒性风险。DNA 损伤研究、体外和体内的基因突变和染色体畸变研究均未见遗传毒性。 

生殖毒性

羟丙基-β-环糊精未见对生育力影响。 

羟丙基-β-环糊精未见直接的胚胎毒性和致畸作用。 

致癌性

在小鼠致癌性试验中，未见原发致癌活性的证据。在大鼠致癌性试验中，大肠肿瘤（剂量为 5000 mg/kg/天时）和胰腺外分泌部肿瘤（从 500 mg/kg/天的剂量起）的发生率升高。根据体表面积标准化的人体等效剂量计算，伊曲康唑口服液临床推荐剂量下羟丙基-β-环糊精含量相当于 500 mg/kg/天剂量大鼠试验中羟丙基-β-环糊精含量的 1.7 倍。 

羟丙基-β-环糊精诱导渗透力升高导致的结肠粘膜肥大/增生和炎性改变，与大肠腺癌发生率略高相关，但是认为临床相关性较低。大鼠胰腺肿瘤的发生与缩胆囊素酶的促有丝分裂作用有关，但尚未在小鼠致癌性试验、犬 12 个月毒性试验或雌性食蟹猴 2 年毒性试验中观察到。无证据表明缩胆囊素酶在人体内有促有丝分裂作用。但该研究结果的临床相关性尚不明确。 

其它

小鼠、大鼠和犬的单次给药和重复给药毒性试验显示，羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）静脉和经口给药后的安全范围广。大多数影响（泌尿道组织学改变、与大肠内渗透性水潴留有关的软便、单核巨嗜细胞系统激活）均可被适应并且恢复良好。在大约 30 倍于人体使用剂量时，羟丙基-β-环糊精可产生轻微的肝脏变化。 

幼年 Beagle 犬连续 13 周经口给予羟丙基-β-环糊精 1200 mg/kg（4 周恢复期），与对照组动物相比，实验室检查和病理组织学检查均具有良好的临床耐受性。