惠尔血（人粒细胞刺激因子注射液）

惠尔血 75：75 μg/0.3 mL/支；

惠尔血 150：150 μg/0.6 mL/支；

惠尔血 300：300 μg/0.7 mL/支。

1. 细胞刺激因子过敏者以及对大肠杆菌表达的其他制剂过敏者禁用。

2. 严重肝、肾、心、肺功能障碍者禁用。 

3. 骨髓中幼稚细胞未显著减少的髓性白血病以及外周血中存在骨髓幼稚细胞的髓性白血病患者。

1. 药理作用

1）增加中性粒细胞数的作用

（1）促进中性粒细胞祖细胞的分化增殖，从骨髓中释放成熟的中性粒细胞在体外集落形成实验中，将小鼠的骨髓细胞与本剂一同培养，结果表明本剂有促进中性粒细胞前体细胞分化、增殖的作用。另外，给环磷酰胺所致的中性粒细胞减少的小鼠应用本剂后，可防止外周血中的中性粒细胞减少，骨髓中的幼稚细胞到成熟中性粒细胞依顺序有显著性的增加。

给大鼠应用本剂时，推测可促进骨髓中的成熟中性粒细胞向外周血中释放。

（2）对中性粒细胞减少动物模型的药理作用

给采用小鼠、大鼠、犬及猴制成的中性粒细胞减少动物模型（给予抗癌药物、造血干细胞移植、遗传性中性粒细胞减少症）应用本剂，结果表明具有促进中性粒细胞数增加的效果。

2）增强中性粒细胞功能

在采用小鼠进行的体外（invitro）及活体外（exvivo）实验中，给予本剂后可以增强中性粒细胞的吞噬杀菌能力，在采用大鼠进行的体外及活体外实验中，给予本剂后可以增强中性粒细胞的游走能力。另外，将健康人外周血中的中性粒细胞与本剂共同培养时，证实可以增加 FMLP 刺激引起的过氧化物的产生（体外）。恶性淋巴瘤患者接受化疗后，给予本剂，在分离的外周血中性粒细胞中，证实可以增加 FMLP 刺激引起的过氧化物的产生（体外）。

2. 作用机理

根据对小鼠骨髓细胞、人中性粒细胞进行的受体结合实验推断本剂的作用机理为：本剂能特异性地与存在于从中性粒细胞祖细胞开始到成熟中性粒细胞的各细胞上的受体结合，并能促进中性粒细胞祖细胞的分化、增殖，提高成熟中性粒细胞的功能。

1. 血浆浓度

给健康成年男子单次静脉滴注或皮下注射本剂 1.0 μg/kg 其血浆浓度的变化如下：静脉滴注后（30 分钟）的半衰期为 1.40 小时，AUC 为 21.6 ng/hr/mL，皮下注射后的半衰期为 2.15 小时，AUC 为 11.7 ng/hr/mL，生物利用度为 0.54。

另外，连续 6 天静脉滴注或皮下注射本剂后，开始给药日与第 6 日的血浆药物浓度变化无显著性差异，无蓄积现象。

2. 尿中排泄

给健康成年男子静脉滴注本剂 30 μg/kg 或皮下注射 1.0 μg/kg 后，测定 24 小时尿中的药物浓度，结果均在检测限以下。

1. 骨髓移植

以异基因骨髓移植患者为对象采用安慰剂为对照药的双盲对照试验结果显示：与对照组相比，静脉滴注本剂的用药组可明显地促进中性粒细胞数增加。其有效率本剂给药组为 78.1%（25/32），对照组为 35.3%（12/34）。此外，在以自体骨髓移植患者为对象的一般试验中，同样可见中性粒细胞的增加，其有效率为 90.6%（29/32）。

2. 癌症化疗引起的中性粒细胞减少症

1）以恶性淋巴瘤患者为对象采用安慰剂作为对照药进行双盲比较实验，结果表明与对照组相比，皮下用药组可显著性地促进中性粒细胞数的恢复。其有效率本剂给药组为 89.3%（25/28），对照组为 13.8%（4/29）。

2）以乳腺癌患者为对象，采用腺嘌呤作为对照药物，进行双盲比较实验。结果表明与腺嘌呤组相比皮下注射本剂的用药组可显著性地促进中性粒细胞数的恢复。其有效率本剂给药组为 93.1%（27/29），腺嘌呤给药组为 14.2%（4/28）。

3）以急性白血病患者为对象进行了开放对照实验。结果表明：与非用药组相比，静脉滴注本剂的给药组具有显著性地促进中性粒细胞数增加及减少感染症发生的效果。

3. 髓异常综合征伴发的中性粒细胞减少症

一般临床试验结果表明：采用逐渐增加剂量的方法给 21 例骨髓增生异常综合征的患者静脉滴注本剂 50-400 μg/m²（常用量为 100 μg/m²），20 例患者的中性粒细胞数增加，17 例中有 6 例的骨髓像得到改善。

4. 再生障碍性贫血伴发的中性粒细胞减少症

一般临床试验结果表明：采用逐渐增加剂量的方法静脉滴注本剂 100-1200 μg/m²（常用量为 400 μg/m²）具有促进中性粒细胞数增加的效果，其有效率为 67.6%（23/34）。

5. 先天性、特发性中性粒细胞减少症

一般临床试验结果表明：皮下注射本剂 25-200 μg/m²（常用量为 50 μg/m²）；具有促进中性粒细胞数增加的效果，其有效率为 78.0%（32/41）。

1. 急性毒性 

惠尔血的半数致死量（LD₅₀）在小鼠、大鼠（口服、静注、腹腔注射和皮下）和猴子（静注）均大于 3000 μg/kg。

2. 亚急性毒性

大鼠给药后 4 周（静脉和皮下）和 13 周（静脉）的无效应剂量为 1 μg/kg/日。在 10 μg/kg/日或更大剂量时，出现后肢骨内膜骨吸收、再生，ALP 升高，脾重增加。在给药（静脉）4 和 13 周研究中，这些变化随撤药而恢复。猴子静脉给药 4 或 13 周，无效应剂量分别是 10 和 1 μg/kg/日。每日给药 1000 μg/kg，4 周后，出现大脑出血而死亡，这种现象可能为突发性白细胞增多（为给药前 15-28 倍）所致。另外，在给药 13 周 100 μg/kg/日则无此现象。

另外，发现给药 13 周骨髓原红细胞减少，脾增大，并且随撤药而恢复。在未成熟和成熟大鼠间药理作用或毒性方面无差异。

3. 慢性毒性

大鼠（腹腔）和猴子（静脉）给药 52 周后无效剂量分别是 0.5 和 1 μg/kg/日。大鼠给药 5 μg/kg/日或更大剂量，后肢肿胀与骨吸收、新生同时出现。在给药 10 μg/ kg/日或更大剂量的猴子，肿胀增加，骨髓原红细胞减少。

4. 生殖毒性 

惠尔血静脉给予孕前、孕早期及重要器官发育关键期的大鼠，对父体、生殖功能、胎鼠和幼鼠出生的无效应量大于 500 μg/kg/日。在分娩前、后给药，对母体、生殖、幼鼠出生的无效应量分别为 100 和 4 μg/kg/日。20 μg/kg/日或更大剂量，抑制新生鼠的生长。在兔的重要器官发育关键期给予惠尔血，对母体生殖完成和胎兔的无效应量分别是 20 和 5 μg/kg/日。每天 80 μg/kg，母体伴随尿生殖出血而流产。20ug/kg/日或更大剂量，活胎数量减少。在上述研究中，无致畸作用的证据发现。

5. 抗原性 

当与免疫增强剂（FCA 或氢氧化铝凝胶）合用于豚鼠、兔和小鼠时，惠尔血表现出抗原性，而在其单用时无抗原性发现。在应用兔异种大肠杆菌蛋白的抗原性研究中，随 FCA 的应用，出现抗体滴度增强，而单用惠尔血则无抗体滴度的增强作用。临床研究结果表明，无对惠尔血反应的抗体产生，但涉及大肠杆菌异种蛋白的抗体滴度增强。

6. 其它

经任何变性研究（反向，染色体畸变和核红试验），局部刺激强度研究(肌刺激和眼结膜刺激)和热原性研究，没获得明显所见。