怡诺思（盐酸文拉法辛缓释胶囊）

75 mg；150 mg（以文拉法辛计）

本品不应使用于 18 岁以下的儿童和青少年。本品用于儿童（18 岁以下）的疗效和安全性尚未证实（见[注意事项]-警告，临床症状的恶化和自杀风险）。尽管有 2 项安慰剂对照研究中的 766 例抑郁症儿童和 2 项安慰剂对照研究中的 793 例儿童 GAD 患者使用本品，但以上数据尚不足以支持该药适用于儿童患者。

在儿童的临床试验中，观察到有自杀意念的不良反应发生。另外敌意和自伤的报告也增多，自伤尤见于抑郁症患者。

尽管尚无研究直接评估本品对儿童和青少年生长、发育和成熟的影响，但先前的研究提示本品可能对身高和体重带来负面的影响（见[注意事项]-身高和体重的改变）。当决定给儿童患者使用本品，尤其是长期用药时，建议定期监测身高和体重。对儿童患者连续使用本品治疗超过 6 个月的安全性尚缺乏系统性地评估。

与成年患者相似，儿童和青少年患者（6-17 岁）中观察到食欲下降、体重减轻，血压升高和胆固醇水平升高。如果儿童/青少年使用文拉法辛，建议定期测查体重和血压。如果有持续血压升高，应该停用文拉法辛，儿童/青少年长期应用文拉法辛，应测查血清胆固醇。故对成年患者的警示也适用于儿童患者。（见[注意事项]-持续性高血压和[注意事项]-血清胆固醇升高）。

6 岁以下儿童安全性尚未评估。

不良反应概述

在临床研究中被报告为十分常见（>1/10）的不良反应有：恶心、口干、头痛和出汗（包括盗汗）。

不良反应表

下面按照系统器官类别和频率类别列出了各项不良反应，并根据它们在每种频率类别内的医学严重性进行降序排序。

频率定义如下：十分常见（ ≥ 10％），常见（1％-10％，含 1％），偶见（0.1％-1％，含 0.1％），罕见（0.01％-0.1％，含 0.01％），十分罕见（＜0.01％），未知（无法从目前的数据中估计）。

文拉法辛被突然停用、剂量降低或逐渐减少时，有报告以下的症状：轻躁狂、焦虑、激越、神经质、意识模糊、失眠或其它睡眠障碍、疲劳、嗜睡、感觉异常、头晕、惊厥、眩晕、头痛、流行性感冒样症状、耳鸣、协调和平衡障碍、震颤、出汗、口干、厌食、腹泻、恶心或呕吐。在上市前的研究中，绝大多数的停药反应是轻度的并且无需治疗即可恢复。

在上市后应用中发现的不良反应：间质性肺病（见[注意事项]-一般注意事项），Takotsubo 心肌病、嗅觉丧失和嗅觉减退。

孕妇患者

在妊娠中晚期暴露于文拉法辛可能会增加先兆子痫的发生风险，分娩前一个月暴露于文拉法辛可能会增加产后出血风险（见[孕妇及哺乳期妇女用药]）。

儿童患者

总体而言，文拉法辛在儿童/青少年（6-17 岁）中的不良反应与成人相似。例如：可出现食欲下降、体重减轻、血压升高和胆固醇升高。

在儿童的临床试验中，观察到有自杀意念的不良反应发生。另外敌意和自伤的报告也增多，自伤尤见于抑郁症患者。

特别地，还可见以下不良事件：消化不良、腹痛、激越、淤斑、鼻衄和肌痛。

以下患者禁用本品：

● 已知对盐酸文拉法辛，琥珀酸去甲文拉法辛或其制剂中的任何辅料过敏的患者。

● 因有出现 5-羟色胺综合征的风险，正在使用 MAOIs（包括利奈唑胺或静脉用亚甲蓝）或停用 MAOIs 不足 14 天的患者

文拉法辛治疗抑郁和焦虑的作用机制尚不明确，但被认为与抑制 5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）的再摄取而增强中枢神经系统的 5-HT、NE 效应有关。体外试验显示，文拉法辛及其活性代谢产物 O-去甲基文拉法辛（ODV）是强效和选择性 5-HT、NE 再摄取抑制剂，是多巴胺的弱抑制剂。

文拉法辛及 ODV 在体外对 M 胆碱受体、H1 组胺受体、α₁-肾上腺素能受体无明显的亲和力。文拉法辛及 ODV 无单胺氧化酶（MAO）抑制活性。

通过多次口服用药，文拉法辛和 ODV 在 3 天内达到稳态血药浓度。在 75-450 mg/天的剂量范围内文拉法辛和 ODV 属线性药动学模型，平均稳态血浆清除率分别为 1.3±0.6 和 0.4±0.2L/h/kg，表观清除半衰期分别为 5±2 和 11±2 h，表观（稳态）分布容积分别为 7.5±3.7 和 5.7±1.8L/kg。文拉法辛和 ODV 在治疗血药浓度下与血浆蛋白的结合率较小，分别为 27% 和 30%。

文拉法辛容易吸收。单次口服文拉法辛后，至少有 92% 被吸收。文拉法辛的绝对生物利用度约为 45％。

服用本品（150 mg，q24 h）通常具有较低的峰浓度（文拉法辛和 ODV 分别为 150 ng/mL 和 260 ng/mL），较迟的达峰时间（文拉法辛和 ODV 分别为 5.5 h 和 9 h）。当每天服用的文拉法辛剂量相同时，服用本品的患者的血药浓度的波动明显较低。因此本品与速释片相比吸收较慢，但是吸收的药物总量相同。

使用 75 mg 的本品时发现食物对文拉法辛和其活性代谢产物 ODV 的生物利用度没有影响，服药时间（上午或下午）的不同也不影响文拉法辛和 ODV 的药物代谢。

文拉法辛吸收后在肝脏进行首过代谢，主要代谢产物为 ODV，同时包括 N-去甲基文拉法辛、N，O-去二甲基文拉法辛以及其它少量代谢产物。体外研究显示 ODV 是通过 CYP2D6 酶的代谢产生的，临床研究也证实 CYP2D6 活性低（慢代谢）的患者与具有正常 CYP2D6 活性者相比具有较高的文拉法辛和较低的 ODV 药物浓度。因为在 CYP2D6 活性不同的 2 组患者中，其文拉法辛和 ODV 的总量接近，而且 ODV 与文拉法辛具有相似的药理作用和作用强度，故这种代谢能力的不同并无重要的临床意义。

在服用文拉法辛 48 小时后约有 87% 的药物经尿排出体外，其中包括 5% 的原型药、29% 非结合的 ODV、26% 结合的 ODV 和 27% 无活性的代谢产物。因而，文拉法辛及其代谢产物主要通过肾脏排泄。

年龄和性别：2 项由 404 例患者参加的药动学研究显示，在每天服药 2 次和 3 次的患者中其文拉法辛和 ODV 的血药浓度均不受年龄和性别的影响。因此一般不必根据患者的年龄和性别调整药物的剂量（见[用法用量]）。

快代谢/慢代谢者：CYP2D6 活性较低的患者与快代谢的患者相比具有较高文拉法辛的血药浓度，因为文拉法辛和 ODV 的总 AUC 接近，因此也没有必要在这 2 组患者中采用不同的剂量。

肝脏疾病：在 9 例伴有肝硬化的患者口服文拉法辛后，文拉法辛和 ODV 的药物代谢明显受到影响，肝硬化患者与健康者相比的文拉法辛的消除半衰期延长约 30%，药物清除率下降 50%，ODV 的消除半衰期延长约 60%，药物清除率下降 30%。同时也注意到药物的清除率有更大的变化，3 例较为严重的肝硬化患者文拉法辛的清除率下降更明显（约 90%）。

在另一项研究中，在正常受试者中（n = 21）口服和静脉注射文拉法辛，按 Child-Pugh 分级，Child-Pugh A 级（n = 8），Child-Pugh B 级（n = 11）（轻度和中度损害）。文拉法辛口服生物利用度增加 2-3 倍，与正常受试者相比，口服消除半衰期延长至约 2 倍，而口服清除率也降低了超过一半。在肝功能不全的受试者中，ODV 的口服消除半衰期延长了大约 40%，而口服清除率和正常受试者相似。注意到受试个体之间的差异很大。

对于伴有肝功能不全的患者必须调整用药的剂量（见[用法用量]）。

肾脏疾病：与正常人相比，肾功能不全（GFR 为 10-70 mL/min）的患者，其文拉法辛的消除半衰期延长约 50％，清除率下降约 24％。对于透析的患者，文拉法辛的消除半衰期延长约 180％，清除率约下降 57％。同样地，在肾功能不全（GFR 为 10-70 mL/min）的患者中，ODV 的消除半衰期延长约 40％，但清除率没有变化。接受透析治疗的患者，与正常人相比，ODV 的清除半衰期延长约 142％，清除率下降约 56％。同时需注意这些人群中有较大的个体差异，在此类患者中应用文拉法辛时必须调整药物剂量（见[用法用量]）。

抑郁症

已完成的 2 项本品与安慰剂对照、可调整剂量短期的临床研究评价了其治疗抑郁症的疗效，对象为符合 DSM-III-R 或 DSM-IV 诊断标准的成人抑郁症门诊患者。

1 项为期 12 周的研究采用本品的剂量范围为 75-150 mg/天（完成试验者的平均剂量为 136 mg/天），另 1 项为期 8 周研究采用本品的剂量范围为 75-225 mg/天（完成试验者的平均剂量为 177 mg/天），2 项研究均证实文拉法辛在 HAM-D 总分、HAM-D 抑郁情绪因子、MADRS 总分、临床总体印象量表（CGI）疾病严重度和改善程度方面均优于安慰剂；同时显示文拉法辛对 HAM-D 量表中一些特定因子如焦虑和躯体化、认知、迟滞以及精神焦虑因子分的改善明显优于安慰剂。

一项为期 4 周的，住院患者（符合 DSM-III-R 对于抑郁症标准）使用文拉法辛（速释）（150-375 mg/天，一日三次）治疗的临床试验，证明文拉法辛优于安慰剂。完成试验的患者的平均剂量为 350 mg/天。

男女患者的疗效无差别。

一项为期 8 周的开放的采用本品（75，150，或者 225 mg，qAM）治疗的临床研究结束后，将其中治疗有效的并符合 DSM-IV 对于抑郁症标准的门诊患者，随机分组进行后续研究，（给予相同剂量的本品或安慰剂）。继续观察 26 周内的疾病复发情况。在开放阶段治疗有效被定义为在第 56 天的评价中 CGI 疾病严重项目分数 ≤ 3 和 HAM-D-21 总分 ≤ 10。在双盲阶段的复发被定义为：

1. 抑郁症的复发定义为符合 DSM-IV 诊断标准并且 CGI 疾病严重项目分数 ≥ 4（中度疾病），

2. 2 次连续随访的 CGI 疾病严重项目分数 ≥ 4，或者

3. 任何病人因为各种原因从试验中退出的一个最终的 CGI 疾病严重项目分数 ≥ 4。

与安慰剂相比，在 26 周中连续使用本品患者的疾病复发率明显低。

另一个后续的研究中，治疗有效的患者被随机给予相同剂量的文拉法辛或者安慰剂，（门诊抑郁症，符合 DSM-III-R 诊断标准，复发，治疗有效（在第 56 天评价时 HAM-D-21 总分 ≤ 12）并且继续有进步[定义为如下标准，在 56 天到 180 天

1. 没有 HAM-D-21 总分 ≥ 20；

2. HAM-D-21 总分 ≥ 10 不超过 2 次随访和

3. 在起初的 26 周的随机使用文拉法辛（速释）[100-200 mg/天，一日二次]没有单个 CGI 疾病严重项目分数 ≥ 4（中度疾病）]）。

之后的 52 周观察病人复发情况，复发定义为 CGI 疾病严重分数 ≥ 4。后续 52 周继续接受文拉法辛治疗的患者疾病复发率与安慰剂相比，明显较低。

广泛性焦虑障碍

已完成的有关本品治疗广泛性焦虑障碍（GAD）疗效的临床研究包括：2 项为期 8 周，安慰剂对照、固定剂量的研究，1 项为期 6 个月的安慰剂对照、固定剂量的研究和 1 项为期 6 个月，针对符合 DSM-IVGAD 诊断标准的成年门诊患者的安慰剂对照可变剂量的研究。

1 项为期 8 周的研究评估本品 75、150 和 225 mg/天的剂量和安慰剂对 GAD 的疗效，发现在 225 mg/天的本品在 HAM-A 量表总分、HAM-A 焦虑和紧张因子分值以及 CGI 分值的改善明显优于安慰剂，同时 75 和 150 mg/天的本品的疗效也优于安慰剂，只是较小剂量药物的疗效不如高剂量药物那样持续有效。第 2 项为期 8 周的研究评估本品 75、150 mg/天的剂量和安慰剂对 GAD 的疗效，结果显示 2 种剂量的本品的疗效均优于安慰剂，然而，采用 75 mg/天药物治疗的患者，其疗效优于 150 mg/天的患者。治疗 GAD 患者时，在 75-225 mg/天的剂量范围内，其疗效与剂量之间的相关性尚不能确立。

2 项为期 6 个月的研究中，其中 1 项评估本品 37.5、75 和 150 mg/天，另 1 项评估本品 75-225 mg/天对于 GAD 的疗效，发现用 75 mg/天或高于 75 mg/天治疗 6 个月后，HAM-A 量表总分、HAM-A 焦虑和紧张因子分值以及 CGI 分值的改善明显优于安慰剂。同时也有证据提示 37.5 mg/天药物的疗效优于安慰剂，但此剂量的疗效不如高剂量药物那样持续有效。

对于不同性别患者的疗效进行分析，未发现有任何疗效上的区别。

心脏电生理学

在一项针对健康受试者的专门全面的 QTc 研究中，文拉法辛在超治疗剂量 450 mg/天（每天两次，每次 225 mg）时并未出现具有临床意义的 QT 间期延长。然而，已报告上市后 QTc 间期延长/TdP 和室性心律失常的病例，特别是在过量或患者具有 QTc 延长/TdP 的其他危险因素时（见[注意事项]、[不良反应]和[药物过量]）。

遗传毒性

文拉法辛及人体主要代谢产物 ODV 的 Ames 试验、体外 CHO/HGPRT 哺乳动物细胞正向基因突变试验结果均为阴性。文拉法辛体外 BALB/c-3T3 小鼠细胞转化试验、CHO 细胞姐妹染色单体互换试验、大鼠体内骨髓染色体畸变试验结果均为阴性。ODV 体外 CHO 细胞染色体畸变试验和大鼠体内骨髓染色体畸变试验结果均为阴性。

生殖毒性

大鼠经口给予文拉法辛剂量达人最大推荐剂量（MRHD）225 mg/天的 2 倍时（以 mg/m²计），未见对雄性和雌性生育力的影响。但是，雄性和雌性大鼠经口给予琥珀酸去甲文拉法辛，在 300 mg/kg/天（该剂量下雄性和雌性大鼠的暴露量 AUC 分别约为琥珀酸去甲文拉法辛成人剂量 100 mg/天（以去甲文拉法辛计）暴露量的 10 倍和 19 倍）剂量下，大鼠生育力降低，在 100 mg/kg/天（该剂量下雄性和雌性大鼠的暴露量 AUC 分别约为琥珀酸去甲文拉法辛成人剂量 100 mg/天暴露量的 3 倍和 5 倍）剂量下，对大鼠生育力无影响。这些试验未研究对生育力影响的可逆性。这些结果与人类的相关性尚不清楚。

大鼠和兔经口给予文拉法辛剂量分别达 MRHD 的 2.5 和 4 倍（以 mg/m²计），未见子代畸形；但是，在大鼠中，自妊娠至离乳给药，在剂量为 MRHD 的 2.5 倍（以 mg/m²计）时，可见幼仔体重减轻、死产率增加、哺乳期前 5 天死亡幼仔数增加，动物死亡原因不明，对幼仔死亡的无影响剂量为 MRHD 的 0.25 倍（以 mg/m²计）。

妊娠大鼠和兔于器官发生期经口给予琥珀酸去甲文拉法辛，剂量分别达 300 mg/kg/天和 75 mg/kg/天（以 AUC 计分别约为琥珀酸去甲文拉法辛成人剂量 100 mg/天暴露量的 19 倍和 0.5 倍），但是，在大鼠中，在高剂量下可见与母体毒性相关的胎仔体重下降、骨骼骨化延迟，未见影响剂量下的 AUC 约为成人剂量 100 mg/天 AUC 的 4.5 倍。

致癌性

小鼠连续 18 个月灌胃给予文拉法辛剂量达 120 mg/kg/天（以 mg/m²计，约为 MRHD 的 1.7 倍），大鼠连续 24 个月灌胃给予文拉法辛剂量达 120 mg/kg/天（雄性大鼠和雌性大鼠文拉法辛血药浓度分别为 MRHD 时人血药浓度的 1 倍和 6 倍，但 ODV 血药浓度低于 MRHD 时人血药浓度），未见肿瘤发生率增加。

小鼠和大鼠连续 2 年灌胃给予 ODV，小鼠给药剂量达 500/300 mg/kg/天（45 周后降低剂量），300 mg/kg/天时的暴露量相当于人用剂量 225 mg/天的 9 倍，大鼠给药剂量达 300 mg/kg/天（雄性）或 500 mg/kg/天（雌性），分别约为人用剂量 225 mg/天的 8 倍（雄性）和 11 倍（雌性），均未见肿瘤发生率增加。