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Rx医保乙类

重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白注射液（三生国健）

Recombinant Human Tumor Necrosis Factor-α Receptor II：IgG Fc Fusion Protein Injection

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2023年3月28日

警告严重感染使用本品进行治疗的患者发生严重感染的风险增高，可能导致住院或死亡（见警告和不良反应）。而绝大多数出现上述情况的患者同时合用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质激素。一旦患者发生严重感染或脓毒血症应停用本品。已报告的感染包括： ·活动性结核感染，包括复发的潜伏性结核感染。结核感染患者反复出现播散性或肺外病变。患者使用本品前和用药过程中，应检测潜伏性的结核感染。使用本品治疗前必须治疗潜伏性的结核感染。 ·侵袭性真菌感染，包括组织胞浆菌病，球孢子菌病，念珠菌病，曲霉病，芽生菌病，和肺孢子虫病。患者有组织胞浆菌病或其他侵袭性真菌感染者、可能呈现播散性而非局限性病变。一些活动性感染患者的组织胞浆菌病的抗原和抗体检测可能为阴性。患者的侵袭性真菌感染有发展为严重全身性疾病风险时，应考虑给予经验性抗真菌治疗。 ·因机会致病菌导致的细菌性、病毒性和其他感染包括军团菌属和利斯塔氏菌属。慢性或反复感染的患者使用本品治疗之前，应当仔细评估其承担的风险和受益。使用本品治疗时和治疗后，应严密监测患者感染症状和体征的变化，包括那些治疗前的潜伏性结核感染检测结果呈阴性而可能发生结核感染的惠者。恶性肿瘤有报告使用TNF-抑制剂，包括本品，治疗的儿童和青少年患者发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤，有些是致命的。

成份

每支（0.5 mL）含重组人 II 型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（rhTNFR：Fc）25 mg，盐酸精氨酸 2.65 mg，磷酸氢二钠七水合物 1.015 mg，磷酸二氢钠一水合物 1.2 mg，氯化钠 2.92 mg，蔗糖 5 mg。

规格

25 mg（0.5 mL）/支（预充式注射器）

适应症

用于治疗：1. 中度...登录

用法用量

皮下注射，注射部位可...登录

不良反应

安全信息汇总

益赛普冻干粉针常见不良反应是注射部位局部反应，包括轻至中度红斑、搔痒、疼痛和肿胀等，注射部位反应通常发生在开始治疗的第一个月内，在随后的治疗中发生频率降低。注射部位反应平均持续 3-5 天。其它不良反应包括头痛、眩晕、皮疹、失眠、咳嗽、腹痛、上呼吸道感染、血压升高、外周血淋巴细胞比例增多、鼻炎、发热、关节酸痛、肌肉酸痛、困倦、面部肿胀、转氨酶升高等。大部分无需处理。

在本品研究中，最常见的不良反应为肝酶增加、上呼吸道感染；其他不良反应包括白细胞计数降低、尿路感染、注射部位反应、过敏性鼻炎、虹膜炎、葡萄膜炎、腹泻和腹胀等。常见不良反应多为轻到中度，大部分无需处理，可恢复至正常。

不良反应总结列表

按 MedDRA 系统器官分类，表 1 汇总了本品临床研究中共计 500 例强直性脊柱炎（AS）患者接受本品治疗 24 周所有的不良反应和已上市产品益赛普冻干粉针的不良反应。

据国外文献报道，同类产品的不良反应还有如下报道：

感染

最常见的感染是上呼吸道感染。在同类产品国外一项安慰剂对照试验中，严重感染的发生率没有明显升高。开放性试验中严重感染的发生率和对照试验中的发生率比较也基本相似。发生严重感染的患者除了患有类风湿关节炎外，还合并有其它基础疾病（如糖尿病、充血性心力衰竭、活动性或慢性感染），或同时合用免疫抑制剂（如甲氨蝶呤或皮质激素）。

自身抗体

在国外的临床试验中，接受同类产品治疗的患者中有 ANA、抗双链 DNA 抗体新发阳性的报道，和甲氨蝶呤（MTX）组比较，新发自身抗体无明显差别。但长期应用同类产品对自身抗体产生的影响还不清楚。

罕见报告患者（包括类风湿因子阳性患者）产生其他自身抗体的同时出现狼疮样综合征或皮疹，这些皮疹与亚急性皮肤红斑狼疮或皮肤型红斑狼疮的临床表现和活组织检查相似。

恶性肿瘤

国外在接受同类产品治疗的患者中，观察到有极个别淋巴瘤发生，发生率的高低和类风湿关节炎病情严重程度有关。另外还有少量其它类型肿瘤发生，最常见的是结肠、乳腺、肺和前列腺肿瘤，发生率和类型同正常人群类似。

全血细胞减少症和再生障碍性贫血

上市后曾报告全血细胞减少症和再生障碍性贫血的病例，有些造成了死亡。

间质性肺病

在国外同类产品针对所有适应症的对照临床试验中，接受重组人 II 型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白但不伴随甲氨蝶呤治疗的患者的间质性肺病发生率（发生比例）为 0.06%（频率为罕见）。在允许重组人 II 型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白和甲氨蝶呤联合治疗的对照临床试验中，间质性肺病发生率（发生比例）为 0.476（频率为偶见）。上市后曾报告间质性肺病的病例（包括肺炎和肺纤维化），有些造成了死亡。

自身免疫性肝炎

在国外同类产品针对所有适应症的对照临床试验中，接受重组人 II 型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白但不伴随甲氨蝶呤治疗的患者的自身免疫性肝炎发生率（发生比例）为 0.02%（频率为罕见）。在允许重组人 II 型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白和甲氨蝶呤联合治疗的对照临床试验中，自身免疫性肝炎发生率（发生比例）为 0.24%（频率为偶见）。

其他不良反应

在成人上市后使用中报告的不良反应还包括：淋巴结病、炎症性肠病、胸痛、乙型肝炎再复发、惊厥、感觉异常、皮下结节等。

另外，也有严重的血液系统、神经系统异常以及自身免疫反应的报告。这些包括罕见的全血细胞减少症和十分罕见的再生障碍性贫血。使用重组人 II 型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白的患者还有中枢和外周神经系统脱髓鞘病变的报告，均为罕见。

禁忌

败血症、活动性结核病患者、对本品或制剂中其他成分过敏者禁用。

注意事项

1. 注射前，应使冷...登录

药理作用

已知肿瘤坏死因子（TNF-α）是类风湿性关节炎、银屑病、强直性脊柱炎等病理过程中的一个主要炎性介质，其参与调控的炎症反应可导致关节的病理改变。重组人 II 型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白的作用机制为竟争性地与血中 TNF-α结合，阻断它和细胞表面 TNF 受体结合，降低其活性。

药代动力学

临床研究表明，益赛普冻干粉针经皮下注射后，在注射部位缓慢吸收。单次给药后，约 48 小时后可达血药浓度蜂值。绝对生物利用度约为 76%。每周给药 2 次，达稳态时的血药浓度约为单次给药峰度的 2 倍。

11 名活动性类风湿关节炎患者皮下注射益赛普冻干粉针 25 mg/次，每周 2 次，连续给药 6 周后，药物达稳态的时间为 408±20 h，达稳态时峰浓度（Css）_max为 3.0±0.2 μg/mL，达稳态时谷浓度（Css）_min为 2.6±0.2 μg/mL，平均稳态浓度 Css 为 2.8±0.3 μg/mL，波动系数 FI 为 12.8±3.3%。最后一次给药后重组人 II 型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白的半衰期 T_1/2为 74±4 h，达峰时间 T_max为 53±6 h，清除率 CL 为 102.8±10.4 mL/h。

48 例健康受试者皮下注射本品 2 支（50 mg）和益赛普冻干粉针 2 支（50 mg）后，重组人 II 型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白的消除半衰期 T_1/2分别为 126.6±47.2 h 和 121.2±21.2 h；血药达峰时间 T_max分别为 55.4±21.1 h 和 58.2±21.6 h；血药达峰浓度 C_max分别为 3086±1405 ng/mL 和 2848±1281 ng/mL；血药浓度-时间曲线下面积 AUC_（0-t）分别为 526521.9±192044.3 ng·h/mL 和 500924.9±188832.6 ng·h/mL；血药浓度-时间曲线下面积 AUC_（0-∞）为 566216.2±227746.5 ng·h/mL 和 532722.6±197915.4 ng·h/mL。以益赛普冻干粉针为对照，两种制剂具有生物等效性。

在健康人和急性肾脏或肝脏功能异常的病人中观察到的血药浓度没有十分显著的差别，因此，对于肾脏功能受损的病人无需调整剂量。在研究中未观察到甲氨蝶呤（MTX）对重组人 II 型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白的药代动力学有影响。

临床试验

在 238 例中、重度活动性类风湿性关节炎患者参加的随机双盲、甲氨蝶呤对照、多中心临床研究中，患者接受了 24 周的治疗，其中试验组接受益赛普冻干粉针 25 mg/次，每周 2 次皮下注射治疗，对照组接受口服甲氨蝶呤治疗。疗效评价采用 ACR 20/50/70 疗效评定标准。结果显示，在治疗 2 周后益赛普冻干粉针组 ACR 20 有效率为 35.59%，疗效明显优于对照组（P<0.05）。治疗 12 周后，益赛普冻干粉针组 ACR 20 有效率为 66.10%，疗效明显优于对照组（P<0.05）。治疗 24 周后，益赛普冻干粉针组 ACR 20 有效率为 80.39%，ACR 70 有效率也优于对照组（P<0.05）。主要的药物不良反应有注射部位反应、皮疹、转氨酶升高、感染等，感染发生率在两组中比较没有显著性差异。

在 144 例中、重度斑块状银屑病患者参加的随机双盲、甲氨蝶呤对照、多中心临床研究中，患者接受了 12 周的治疗，其中试验组接受益赛普冻干粉针 25 mg/次，每周 2 次皮下注射治疗，对照组接受口服甲氨蝶呤治疗。疗效评价采用 PASI、PGA、DLQ1 及患者对病情整体评分，疗效分析采用 PASI 50/75/90 评分。结果显示，从第 4 周开始，益赛普冻干粉针组的治疗效果明显优于对照组。到治疗第 12 周时，益赛普冻干粉针组的患者达到 PASI 50/75/90 的比例为：93.33%、 83.33%、56.67%，疗效明显优于对照组（P<0.05）。治疗 12 周后，患者对益赛普冻干粉针都能很好的耐受。不良反应发生率低、程度轻，和对照组比较没有差异。

在 141 例活动性强直性脊柱炎患者参加的随机双盲、安慰剂对照、多中心的临床研究中，患者接受 12 周的治疗，其中分为 2 个阶段：在前 6 周的双盲对照治疗阶段，试验组患者接受益赛普冻干粉针 25 mg/次，每周 2 次皮下注射，对照组使用安慰剂。该阶段结束后进入后 6 周开放治疗阶段，两组都使用益赛普冻干粉针，药量同上。疗效评价采用 ASAS 20 评价标准。结果显示，在双盲对照阶段，治疗 2 周和 6 周时益赛普冻干粉针组 ASAS 20 的比例为 55.07% 和 68.12%，明显优于安慰剂组（P<0.001）。益赛普冻干粉针连续治疗12 周时达到 ASAS 20 的比例是 78.26%。安慰剂组在开放期经过 6 周益赛普冻干粉针治疗后，达到 ASAS 20 的比例是 75%，疗效明显。研究中患者对益赛普冻干粉针都能很好的耐受。在双盲对照阶段，益赛普冻干粉针不良反应发生率和安慰剂比较无显著性差异。发生的不良反应程度轻，不需要特别治疗，可以自行恢复。

在活动性强直性脊柱炎（AS）患者参加的随机、双盲、益赛普冻干粉针对照、多中心的临床研究中，受试者接受了 24 周的治疗，其中，本品 25 mg 每周 2 次组纳入受试者 360 例，益赛普冻千粉针 25 mg 每周 2 次组纳入受试者 139 例，均为皮下注射。第 24 周时，本品 25 mg 每周 2 次组达到 ASAS 20 改善的患者比例为 85.56%，与益赛普冻干粉针 25 mg 每周 2 次组的患者比例相似（83.45%，P>0.05）。本品不良反应发生率和轻重程度与益赛普冻干粉针比较无显著差异，发生的不良反应多为轻到中度，大部分患者未采取治疗措施，少数患者暂停试验药物、对症治疗，可恢复至正常。

毒理研究

小鼠单次静脉注射重组人 II 型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白 160 mg/kg，或恒河猴连续 4 周、每周 2 次皮下注射重组人 II 型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白 15 mg/kg，均未见明显毒性反应。

上市许可持有人

三生国健药业（上海）股份有限公司

生产企业

三生国健药业（上海）股份有限公司

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