细胞代谢和作用机制:吉西他滨(dFdC)为嘧啶类抗代谢物,在细胞内经核苷激酶的作用被代谢为具有活性的二磷酸(dFdCDP)及三磷酸核苷(dFdCTP)。dFdCDP 和 dFdCTP 通过两种作用机制抑制 DNA 合成,从而实现吉西他滨的细胞毒作用。首先,dFdCDP 抑制核苷酸还原酶的活性,致使合成 DNA 所必需的三磷酸脱氧核苷(dCTP)的生成受到抑制。其次,dFdCTP 与 dCTP 竞争掺入至 DNA 链中(自增强作用)。
同样,少量的吉西他滨还可以掺入 RNA 分子中。因此,细胞内 dCTP 浓度降低更加有利于 dFdCTP 掺入到 DNA 链中。DNA 聚合酶ε不能去除掺入的吉西他滨及修复已形成的 DNA 链。吉西他滨掺入 DNA 链后,延伸的 DNA 链中就增加了一个核苷酸。这个增加的核苷酸可以完全抑制 DNA 链的进一步合成(隐蔽链终止)。吉西他滨掺入 DNA 链后引起细胞凋亡。
对培养细胞的细胞毒活性:
吉西他滨对各种培养的人及鼠肿瘤细胞有明显的细胞毒活性。其作用具有细胞周期特异性,即吉西他滨主要作用于 DNA 合成祁(S-期)的细胞,在一定的条件下,可以阻止 G1 期/S 期交接点的细胞进展。在体外,吉西他滨的细胞毒作用取决于浓度和时间。