诺和佳（德谷门冬双胰岛素注射液）

3 mL：300 单位（畅充）

德谷门冬双胰岛素是由德谷胰岛素 70% 与门冬胰岛素 30% 组成的复方制剂。

德谷胰岛素与人胰岛素受体特异性结合，产生与人胰岛素相同的药效学作用。门冬胰岛素与可溶性人胰岛素相比，能迅速起效。胰岛素的降血糖作用机制为：胰岛素与肌肉和脂肪细胞上的受体结合后促进葡萄糖的摄取，同时抑制肝脏输出葡萄糖。 

在皮下注射后，可形成稳定的可溶性德谷胰岛素多六聚体，在皮下组织中形成多六聚体的储库，而同时并不干扰门冬胰岛素单体被迅速释放于循环中。德谷胰岛素单体逐渐从多六聚体中分离出来，从而缓慢和持续地将德谷胰岛素释放到循环中。德谷门冬双胰岛素每日一次给药 2-3 天后可达到基础成分（德谷胰岛素）的稳态血清浓度。

德谷门冬双胰岛素保持了已确定的门冬胰岛素的迅速吸收特征。门冬胰岛素的药代动力学曲线在注射后 14 分钟出现，浓度峰值在 72 分钟后出现。

德谷胰岛素与血清蛋白的亲和力，相当于在人血浆中血浆蛋白结合率>99%。门冬胰岛素具有较低的血浆蛋白结合率（<10%），与常规人胰岛素类似。

德谷胰岛素和门冬胰岛素的降解与人胰岛素相似；形成的所有代谢产物均无活性。

本品皮下注射后的半衰期由皮下组织的吸收速率决定。基础成分（德谷胰岛素）的半衰期约为 25 小时，与剂量不相关。

德谷门冬双胰岛素的总暴露量随基础成分（德谷胰岛素）和餐时成分（门冬胰岛素）的剂量增加而成比例增加。

本品的药代动力学特征未见性别差异。

德谷门冬双胰岛素的药代动力学在老年患者与较年轻的成人患者之间、不同种族之间或健康受试者与肾功能或肝功能损害患者之间未见任何与临床有关的差异。

德谷门冬双胰岛素中的两种成分具有截然不同的药效学作用（图 1），产生的作用曲线反映了各成分的作用特征，即餐时成分门冬胰岛素和基础成分德谷胰岛素。

德谷门冬双胰岛素的基础成分（德谷胰岛素）可在皮下注射后形成可溶性多六聚体的储库，然后，德谷胰岛素从该储库被持续和缓慢地吸收入循环系统中，从而获得超长、平稳的降糖作用。这一作用在与门冬胰岛素组成的复方制剂中得以保持，且不干扰速效的门冬胰岛素单体的作用。

德谷门冬双胰岛素餐时成分可在注射后迅速起效，以提供餐时覆盖，而基础成分则具有平稳的作用特征，以满足持续的基础胰岛素需求。德谷门冬双胰岛素单剂量给药的作用持续时间超过 24 小时。

德谷门冬双胰岛素的总降糖作用和最大降糖作用随着剂量的增加而呈线性增加。给药 2–3 天后达到稳态。 

德谷门冬双胰岛素在老年和年轻患者中药效学作用无差异。 

临床有效性和安全性

开展了 5 项为期 26 周和 52 周的多国、随机、对照、开放性、治疗达标临床研究，共有 1360 例糖尿病患者暴露于德谷门冬双胰岛素。在 2 项 2 型糖尿病患者的试验中比较了德谷门冬双胰岛素每日一次给药（q.d.） + 口服抗糖尿病药物（OADs）与甘精胰岛素（IGlar）（q.d.） + OADs（表 1）。在 2 项 2 型糖尿病患者的试验中比较了德谷门冬双胰岛素 b.i.d. + OADs 与门冬胰岛素 30（BIAsp 30）b.i.d. + OADs（表 2）。

当治疗患者达标时，在所有研究中均确认，在基线至试验结束时 HbA1c 的变化方面，与所有对照治疗相比，德谷门冬双胰岛素具有非劣效性。

在 2 项联合使用胰岛素和 OAD 治疗用于既往未使用过胰岛素（起始胰岛素治疗）和正在使用胰岛素治疗（强化胰岛素治疗）的 2 型糖尿病患者的试验中，证实与 IGlar（按说明书给药）相比，德谷门冬双胰岛素 q.d.可达到相似的血糖控制（HbA_1c）（表 1）。因为德谷门冬双胰岛素含有速效餐时胰岛素（门冬胰岛素），相对于仅使用基础胰岛素，给药一餐的餐后血糖控制得到改善；参见表 1 中的试验结果。相对于 IGlar，使用德谷门冬双胰岛素治疗的患者夜间低血糖（定义为午夜至 6a.m.之间发生，且血浆葡萄糖 < 3.1 mmol/L 或患者需要第三方协助治疗的低血糖事件）的发生率更低（表 1）。

在 2 型糖尿病患者中，相较于 BIAsp 30b.i.d.，证实德谷门冬双胰岛素 b.i.d.可达到相似的血糖控制（HbA_1c）。与使用 BIAsp 30 治疗的患者相比，使用本品进行治疗的患者空腹血糖水平改善更优。德谷门冬双胰岛素治疗引起的总体低血糖及夜间低血糖发生率更低（表 2）。

本品长期治疗后，未形成对临床方面有影响的胰岛素抗体。

德谷胰岛素未开展遗传毒性试验。

门冬胰岛素在 Ames 试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验和离体大鼠肝细胞程序外 DNA 合成试验中结果为阴性。

以人胰岛素（NPH）为对照，在大鼠中研究了皮下注射德谷胰岛素/门冬胰岛素的致畸性。在大鼠器官发生期给予德谷胰岛素/门冬胰岛素的作用与 NPH 素发现的作用一致，在 30U/kg/日剂量下（约是人皮下注射剂量 1.08U/kg/日暴露量 AUC 的 8 倍）均可导致仔鼠内脏/骨骼畸形，这可能是由母鼠低血糖症所致。

在大鼠生育力试验、胚胎-胎仔发育试验、围产期发育试验以及兔胚胎-胎仔发育试验中研究了德谷胰岛素的生殖毒性，并以 NPH 作为对照药。当皮下注射德谷胰岛素剂量高达 21U/kg/日（大鼠）和 3.3U/kg/日（兔）【分别是人皮下注射量 0.75U/kg/日暴露量 AUC 的 5 倍（大鼠）和 10 倍（兔）】时，德谷胰岛素可导致动物胚胎着床前和着床后丢失、胎仔内脏/骨骼畸形。总体上，德谷胰岛素的作用与 NPH 的作用基本相似，均可能是母体低血糖症的继发效应。

德谷胰岛素可进入哺乳期大鼠的乳汁，浓度低于血浆浓度。

在大鼠和兔开展的生育力试验、胚胎-胎仔发育试验及围产期发育试验中研究了门冬胰岛素的生殖毒性。在一项大鼠生育力和胚胎-胎仔发育联合试验中，于交配前、交配期和整个妊娠期给予门冬胰岛素。在一项大鼠围产期发育毒性试验中，于整个妊娠期和哺乳期给予门冬胰岛素。在一项兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，于器官发生期给予门冬胰岛素。门冬胰岛素的作用与 NPH 皮下注射给药的发现作用一致。与 NPH 相似，在 200U/kg/日（大鼠）和 10U/kg/日（兔）【以人体暴露量当量计，分别约是人皮下注射剂量 1.0U/kg/日的 32 倍（大鼠）和 3 倍（兔）】剂量下，门冬胰岛素可导致动物胚胎着床前和着床后丢失、胎仔内脏/骨骼畸形，在 50U/kg/日（大鼠）和 3U/kg/日（兔）【以人体暴露量当量计，分别约是人皮下注射剂量 1.0U/kg/日的 8 倍（大鼠）和 1 倍（兔）】剂量下，对动物胚胎-胎仔发育未见明显影响。这些作用被认为是母体低血糖症的继发效应。

未在动物中开展评价德谷门冬双胰岛素致癌性的标准 2 年致癌性试验。

德谷胰岛素：SD 大鼠皮下注射重复给药 52 周毒性试验中，以 NPH 胰岛素作为对照药（6.7U/kg/日），德谷胰岛素剂量为 3.3、6.7 和 10U/kg/日（暴露量 AUC 是人体皮下注射 0.75U/kg/日后暴露量的 5 倍）。给予德谷胰岛素后，雌性大鼠乳腺增生、良性或恶性肿瘤发生率未见与给药相关的增加，未发现雌性大鼠乳腺细胞增殖有给药相关的变化。与溶媒或 NPH 相比，在德谷胰岛素给药的动物中，其他组织的增生性或肿瘤病灶也未见给药相关变化。

门冬胰岛素： SD 大鼠皮下注射给予门冬胰岛素 10、50 和 200U/kg/日（以 U/体表面积计算，分别约是人皮下注射剂量 1.0U/kg/日的 2、8 和 32 倍）52 周毒性试验中，在 200U/kg/日剂量下，门冬胰岛素可导致雌性大鼠乳腺肿瘤发生率升高（与未给药对照组相比）。门冬胰岛素给药组中发现的乳腺肿瘤发生率与常规人胰岛素无明显差异。这些研究结果与人体的相关性尚不明确。