欧加利（醋酸加尼瑞克注射液）

 0.5 mL： 0.25 mg（以加尼瑞克计）

对本品活性成份或其中任何成份（包括干性天然橡胶/乳胶）过敏者禁用（见【成份】中辅料列表和【包装】）。

对 GnRH 或任何其他 GnRH 类似物过敏者禁用。

中度或重度肾脏或肝脏功能损害者禁用。

怀孕或哺乳期者禁用。

促性腺激素释放激素（GnRH）的脉冲式释放能够刺激 LH 和 FSH 的合成和分泌。卵泡期中期和后期的 LH 脉冲频率大约是每小时 1 次。这些脉冲体现在血清 LH 的瞬时上升。在月经中期，GnRH 的大量释放造成 LH 激增。月经中期的 LH 激增能引起数个生理反应，包括：排卵、卵母细胞减数分裂恢复和黄体形成。黄体形成造成血清黄体酮水平上升，同时雌二醇水平下降。

醋酸加尼瑞克是 GnRH 拮抗剂，可竞争性阻断垂体促性腺细胞上的 GnRH 受体，以及其后的转导通路。它产生一种快速、可逆的促性腺激素分泌抑制作用。醋酸加尼瑞克对脑垂体 LH 分泌的抑制作用强于对 FSH 的抑制作用。醋酸加尼瑞克不能引起内源性促性腺激素的首次释放，这与拮抗作用一致。 醋酸加尼瑞克停药后 48 小时内，垂体 LH 和 FSH 水平可完全恢复。

对国外女性志愿者进行 0.25 mg 加尼瑞克的单次皮下给药后，血药浓度在 1-2 小时（t_max）内达到峰浓度（C_max），约为 15 ng/mL。消除半衰期（t_1/2）约为 13 小时，清除率约为 2.4L/h。经粪便（约 75%）和尿液（约 22%）排泄。本品皮下给药后的生物利用度约为 91%。

在国外女性志愿者中，本品多次皮下给药（每日一次注射）后的药代动力学参数与单次皮下给药后的药代动力学参数相似。在多次进行 0.25 mg/日给药后的 2-3 天内，血药浓度达到稳态水平，约为 0.6 ng/mL。

国外试验的药代动力学分析显示，体重和本品血药浓度呈反比关系。

代谢模型

血浆中主要的循环组份是加尼瑞克。加尼瑞克也是尿液中发现的主要化合物，粪便中只含有代谢物。代谢物为加尼瑞克在其酶切限制位点被酶切水解形成的小肽片段。本品在人体与动物中的代谢模型相似。

对健康中国女性志愿者进行 0.25 mg 加尼瑞克的单次皮下给药后约 1 小时，平均血药浓度为 7.88 ng/mL。平均消除半衰期时间、体重标准化后的清除率和体重标准化后的分布体积估计分别为 12.1 小时、80 mL/h/kg 和 1.4L/kg。

研究 38607 是以布舍瑞林长方案为对照，评估本品在接受控制性卵巢刺激的欧洲妇女中的安全性和有效性研究。纳入意向治疗人群的受试者共 701 名（本品组 463 名，布舍瑞林组 238 名）。主要入选标准为，年龄 18-39 岁，体重指数在 18-29 kg/m²之间，月经周期在 24 至 35 天的正常范围内。本品组于 FSH 治疗第 6 天开始皮下注射本品（0.25 mg/天），直至接受 hCG 之日（包括该日）；布舍瑞林组于月经周期的第 21-24 天开始接受治疗（0.6 mg/天，经鼻给药），14 天后如达到降调节（E2 ≤ 50pg/mL）则开始接受 FSH 治疗，直至接受 hCG 之日。主要疗效指标为取卵当天获得的卵母细胞数。以每启动周期计算，本品组受试者获得的卵母细胞平均数为 8.7，布舍瑞林组为 9.7，差异的 97.5% 置信区间下限为-1.8。

研究 103001 是以亮丙瑞林长方案为对照，评估本品在接受控制性卵巢刺激的北美妇女中的安全性和有效性研究。纳入意向治疗人群的受试者共 297 名（本品组 198 名，亮丙瑞林组 99 名）。主要入选标准与研究 38607 相同。本品组于 FSH 治疗第 6 天开始皮下注射本品（0.25 mg/天），直至接受 hCG 之日（包括该日）；亮丙瑞林组于月经周期的第 21-24 天开始接受皮下注射（1.0 mg/天），14 天后如达到降调节（E2 ≤ 50pg/mL）则开始接受 FSH 治疗，直至接受 hCG 之日。主要疗效指标为取卵当天获得的卵母细胞数。以每启动周期计算，本品组受试者获得的卵母细胞平均数为 11.1，亮丙瑞林为 13.5，差异的 97.5% 置信区间下限为-4.0。

研究 38616 是以曲普瑞林长方案为对照，评估本品在接受控制性卵巢刺激的欧洲和中东妇女中的安全性和有效性研究。纳入意向治疗组的受试者共 337 名（本品组 226 名，曲普瑞林组 111 名）。主要入选标准与研究 38607 相同。本品组于 FSH 治疗第 6 天开始皮下注射本品（0.25 mg/天），直至接受 hCG 之日（包括该日）；曲普瑞林组于月经周期的第 21-24 天开始接受皮下注射（0.1 mg/天），14 天后如达到降调节（E2 ≤ 50 pg/mL）则开始接受 FSH 治疗，直至接受 hCG 之日。主要疗效指标为取卵当天获得的卵母细胞数。以每启动周期计算，本品组受试者获得卵母细胞平均数为 7.9，曲普瑞林为 9.6，差异的 97.5% 置信区间下限为-2.4。 

研究 38651 是以曲普瑞林长方案为对照，评估本品在接受控制性卵巢刺激的中国妇女中的安全性和有效性研究。纳入意向治疗人群的受试者共 233 名（本品组 113 名，曲普瑞林组 120 名）。主要入选标准为，年龄 18-35 岁，体重指数在 18-29 kg/m²之间，月经周期在 24 至 35 天的正常范围内。本品组于 FSH 治疗第 6 天开始皮下注射本品（0.25 mg/天），直至接受 hCG 之日（包括该日）；曲普瑞林组于月经周期的第 21-24 天开始接受皮下注射（0.05 mg/天），14 天后如达到降调节（E2 ≤ 50pg/mL）则开始接受 FSH 治疗，直至接受 hCG 之日。主要疗效指标为达到注射 hCG 标准的第一天为止，所用 FSH 的药量。本品组的 FSH 平均需求量分别为 1272.0IU，显著低于曲普瑞林组的 1415.6IU。估计治疗差异为-145.0IU，95% 置信区间为【 -212.0；-77.9】。  

遗传毒性：醋酸加尼瑞克 Ames 试验、CHO 细胞染色体畸变试验结果均为阴性。

生殖毒性：妊娠大鼠和兔自第 7 天开始给予醋酸加尼瑞克，剂量为 10、30 μg/kg/天（按体表面积计算，约 0.4-3.2 倍于人体剂量），可见窝吸收发生率增加，未见胎仔异常。雌性大鼠妊娠和哺乳期间给予醋酸加尼瑞克，未见子代出现给药相关的生育力、体格与行为变化。

醋酸加尼瑞克注射液的抗促性腺激素作用能够引起激素水平变化导致胚胎吸收，并造成胎儿丢失。禁止妊娠妇女使用醋酸加尼瑞克注射液。