思贝格（盐酸齐拉西酮胶囊）

齐拉西酮是一种非典型抗精神病药，其结构与吩噻嗪类或丁酰苯类抗精神病药物不同。体外研究显示，齐拉西酮对多巴胺 D₂、D₃、5-羟色胺 5HT_2A、5HT_2C、5HT_1A、5HT_{1 D}和α₁-肾上腺素能受体具有较高的亲和力，对组胺 H₁受体具有中等亲和力，对包括 M 胆碱能受体在内的其他受试受体/结合位点未见亲和力。齐拉西酮对 D₂、5HT_2A、5HT_{1 D}受体具有拮抗作用，对 5HT_1A受体具有激动作用。齐拉西酮能抑制突触对 5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取。

与其他抗精神分裂症药物一致，齐拉西酮的作用机制不明确。研究认为其抗精神分裂症作用可能是通过对 D₂和 5HT₂受体的拮抗作用来发挥的，对其他相似亲和力受体的拮抗作用可能是导致其他治疗作用和副作用的原因。对 H₁受体的拮抗作用可能是齐拉西酮产生嗜睡的原因，对α₁-肾上腺素能受体的拮抗作用可能是产生体位性低血压的原因。

齐拉西酮的药理活性主要来自原形药物，口服盐酸齐拉西酮后经胃肠道吸收良好，分布广泛，6-8 小时达血浆峰浓度，1-3 天达到稳态血浓度，血浆蛋白结合率大于 99%，齐拉西酮的平均表现分布容积为 1.5L/kg，餐时服用 10 mg 药物的绝对生物利用度约为 60%，食物能增加本品的吸收约 2 倍。在推荐的临床剂量范围内，齐拉西酮的平均终末半衰期（T_1/2）约为 7 小时，平均表观系统清除率为 7.5 mL/min/kg。血浆蛋白结合率大干 99%。口服齐拉西酮后主要经肝脏充分代谢，仅少量原形药经尿液（＜1%）和粪便（＜4%）排泄。齐拉西酮主要经三种代谢途径消除、生成四种主要的循环代谢产物：苯并异噻唑（BITP）亚砜，BITP-砜，齐拉西酮亚砜和 S-甲基-二氢齐拉西酮。经尿液和粪便排泄的药物分别约为 20% 和 66%，血清中原形齐拉西酮约为 44%。体外人肝细胞组分研究表明，经两步生成 S-甲基-二氢齐拉西酮。体外人肝微粒体和重组酶研究表明，氧化代谢齐拉西酮的 CYP 酶主要是 CYP3A4，CYP1A2 的作用较弱。在体分泌和代谢资料表明，不足 1/3 的齐拉西酮经细胞色素 P450 氧化代谢消除，约 2/3 齐拉西酮经醛氧化酶代谢清除。对醛氧化酶有临床意义的抑制剂或激动剂情况尚不清楚。

年龄、性别和种族对齐拉西酮药代动力学无影响。不需据此调整剂量。

吸烟：体外人肝细胞酶进行的研究表明，齐拉西酮不是 CYP1A2 酶的底物，吸烟应该对齐拉西酮的药代动力学无影响。群体药代动力学研究结果与体外研究结果一致，群体药代动力学研究表明，吸烟和不吸烟对齐拉西酮的药代动力学无影响。

肾损伤：齐拉西酮代谢率高，经肾分泌的原形药物低于 1%，单独肾损伤对齐拉西酮的药代动力学无明显影响，不需根据肾功能损伤程度调整用药剂量。

肝损伤：齐拉西酮主要经肝脏清除，肝损伤导致齐拉两酮 AUC 增加。对 13 例 Childs-pughA 型和 B 型坏死性肝炎受试者进行的多剂量（20 mg，每日两次，连续 5 天）研究结果显示，Childs-PughA 型和 B 型受试者与相匹配的对照者（n = 14）比较，AUC_0-12分别增加 13% 和 34%。肝损害者的半衰期为 7.1 小时，而对照者为 4.8 小时。在狗体进行的毒理研究，当给予口服药物，药物暴露（血浆 AUC）是最大临床暴露量 2 倍的剂量时，出现肝内胆汁淤积和血清 ALT 升高、碱性磷酸酶升高。在严重肝脏功能损害患者中使用齐拉西酮的经验还不足，因此，在这组患者中，应谨慎使用齐拉西酮。

遗传毒性 Ames 试验中，在无代谢活化时齐拉西酮可使一株鼠伤寒沙门氏菌回复突变率升高。小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验结果均为阳性，小鼠微核试验结果为阴性。

生殖毒性 SD 大鼠在齐拉西酮剂量为 10-160 mg/kg/天（按 mg/m²推算，相当于人最大推荐剂量 200 mg/天的 0.5-8 倍）时可见交配时间延长，在剂量为 160 mg/kg/天时生育力降低，在剂量为 40 mg/kg/天时对生育力未见影响。雄性大鼠在剂量为 160 mg/kg/天时与未给药雌性大鼠交配后，未见生育力降低，因此齐拉西酮可能仅对雌性大鼠的生育力有影响。在一项周期为 6 个月的大鼠试验中，给药剂量为 200 mg/kg（按 mg/m²推算，相当于人最大推荐剂量 200 mg/天的 10 倍），未见对睾丸的影响。

大鼠致畸敏感期给予齐拉西酮 10-160 mg/kg/天，可见胎仔体重降低、骨骼骨化延迟，但未见畸形，对发育无影响剂量为 5 mg/kg/天。在剂量为 40 和 160 mg/kg 时可见母体毒性。家兔致畸敏感期给予齐拉西酮 30 mg/kg/天（按 mg/m²推算，相当于人最大推荐剂量 200 mg/天的 3 倍）可见胎仔结构畸形发生率增加，对发育无影响剂量为 10 mg/kg/天。

大鼠围产期给予齐拉西酮 10 mg/kg/天（按 mg/m²推算，相当于人最大推荐剂量 200 mg/天的 0.5 倍）或更高剂量，死产数增加，哺乳前 4 天存活动物数减少。在剂量为 5 mg/kg/天（按 mg/m²推算，相当于人最大推荐剂量 200 mg/天的 0.2 倍）时，可见子代动物发育延迟和神经行为功能受损。

致癌性 Long Evans 大鼠和 CD-1 小鼠掺食法分别给予齐拉西酮 2、6、12 mg/kg/天或 50、100、200 mg/kg/天（按 mg/m²推算，分别相当于人最大剂量 200 mg/天的 0.1-0.6 倍和 1-5 倍），连续 24 个月。与对照组比较，大鼠和雄性小鼠中未见肿瘤发生率增加。在雌性小鼠中，可见垂体腺瘤和垂体癌、乳腺癌发生率呈剂量依赖性增加。啮齿类动物长期给予其他抗精神病药物可见垂体和乳腺增生，认为是催乳素介导的。小鼠掺食法给予齐拉西酮 100、200 mg/kg/天，连续 1 个月，可见雌性小鼠血清催乳素水平升高，雄性小鼠无影响。大鼠掺食法给予齐拉西酮也未见催乳素改变。啮齿类动物中催乳素介导的内分泌肿瘤对人体用药风险的相关性尚不明确。